生物分子模拟论坛

 找回密码
 我想注册

QQ登录

只需一步,快速开始

扫一扫,访问微社区

查看: 458|回复: 0

[其他] 基于片段的药物设计-1

[复制链接]
发表于 2022-4-26 09:25:47 | 显示全部楼层 |阅读模式

马上注册,结交更多好友,下载更多分子模拟资源。

您需要 登录 才可以下载或查看,没有帐号?我想注册

x
基于片段的药物设计(FBDD),即从小分子(片段)为起点,通过片段的扩展和连接以发现先导化合物(lead)。这种方式和以苗头化合物(hit)为起点,通过结构优化成先导化合物的方法略有不同。

Snipaste_2022-04-22_21-19-48.jpg


近几十年来,高通量筛选 (HTS)是药物发现的主要方法之一,通常我们会收集数万到数百万种化合物,然后针对特定靶标(蛋白、细胞、动物)进行筛选。
但是经常面临着失败,一是没有在数据库中找到没有好的小分子起点,二是找到了一个“好的”苗头化合物,但是在后期结构优化中却无法满足药效和安全性之间的平衡。
所以在一定的计算资源下,通常会将化合物库设计的足够分散,以求均匀分布整个化学空间,但是类药性化合物数量在多少了?10的63次方!!常规筛选的化合物库在多少了???10的8次方到10的12次方。
在真实的类药性化学空间面前,我们所触及的仅仅只是沧海一粟!!!!



46066b861f2fcbab3409ba6a04eb499d.jpg

浩瀚的化学空间


在意识到这个问题后,辉瑞在早期就启动了file enrichment(FE)项目计划,以提高数据库整体质量(可合成性、化学类型分散性等等),随后通过 Colibri 构建了高达10的14次方的单一化学空间。

要知道,这个时候才 2008 年!而此时的中国还处于药物研发中的“青铜时代”。在辉瑞以实际项目进行检验后,近年来各大药企陆续进场,可参考采国际药企之所长,破国内医药之僵局 | Boehringer Ingelheim 。但这股变革风才吹到国内的药企。


化学空间.jpg

世界各大药企和化合物供应商通过Colibri构建的化学空间


实际化学空间中储存并不是常规的化学实体,而是片段和片段的连接方式。通过片段的筛选,不仅可以更有效的覆盖化学空间,而且由于片段的数量要远远小于化合物库的数量,所以项目推进的效率也会大大增加,这也是基于片段进行药物设计的优势之一。

当然也可以进行片段对接,以实现百亿级别以上的虚拟筛选,具体可查阅下一代虚拟筛选技术-化学空间对接。



上正餐:
基于片段的药物发现 - FBDD
对片段进行筛选除了可以更有效的覆盖化学空间外,理论命中率也会更高。下图是传统的高通量筛选,找到一个苗头化合物后,虽然结构中有额外的部分会干扰整体的结合,但是通过进一步优化,可以实现完美的互补[1]。


Snipaste_2022-04-26_09-22-51.jpg

但是对于这个化合物的片段而言,片段却可以和靶标形成高质量的相互作用,并且可以结合到多个位置,从而可能转化为更多的苗头化合物,在后期的优化空间也为更大。


Snipaste_2022-04-26_09-23-01.jpg


FBDD 中常见的策略包括片段生长、片段连接/合并。片段生长即通过一个片段来绑定靶标,然后通过添加环、侧链或者官能团以增加其大小并引入新的相互作用,与通过构效关系进行先导化合物结构优化类似。
片段连接/合并则需要两个片段,且两个片段在结合中具有协同作用。但是和片段生长相比,更具有挑战性!!!原因在于化学键具有严格的键长和几何要求,如果两个片段在结合部位没有完美的定位,则通过片段连接或者合并后的产物可能并不能满足预期(如Linker的应变)。

Snipaste_2022-04-22_21-10-26.jpg

片段Rule 3:分子量小于300Da、logP小于3、氢键供体和氢键受体小于3、可旋转键小于3、极性表面积小于 60埃方。实际情况可做相应的调整。

参考文献:
[1] Introduction to Fragment-Based Drug Discovery

更多消息可以关注微信公众号:

二维码.jpg



您需要登录后才可以回帖 登录 | 我想注册

本版积分规则

QQ|分迪科技|小黑屋|手机版|Archiver|生物分子模拟论坛 ( 蜀ICP备14009200号-3 )

GMT+8, 2022-8-16 17:47 , Processed in 0.061875 second(s), 25 queries .

Powered by Discuz! X3.4

Copyright © 2001-2020, Tencent Cloud.

快速回复 返回顶部 返回列表