基于片段的药物设计-1

tuxiao

基于片段的药物设计（FBDD），即从小分子（片段）为起点，通过片段的扩展和连接以发现先导化合物（lead）。这种方式和以苗头化合物（hit）为起点，通过结构优化成先导化合物的方法略有不同。

近几十年来，高通量筛选 (HTS)是药物发现的主要方法之一，通常我们会收集数万到数百万种化合物，然后针对特定靶标（蛋白、细胞、动物）进行筛选。
但是经常面临着失败，一是没有在数据库中找到没有好的小分子起点，二是找到了一个“好的”苗头化合物，但是在后期结构优化中却无法满足药效和安全性之间的平衡。
所以在一定的计算资源下，通常会将化合物库设计的足够分散，以求均匀分布整个化学空间，但是类药性化合物数量在多少了？10的63次方！！常规筛选的化合物库在多少了？？？10的8次方到10的12次方。
在真实的类药性化学空间面前，我们所触及的仅仅只是沧海一粟！！！！

浩瀚的化学空间

在意识到这个问题后，辉瑞在早期就启动了file enrichment(FE）项目计划，以提高数据库整体质量（可合成性、化学类型分散性等等），随后通过 Colibri 构建了高达10的14次方的单一化学空间。

要知道，这个时候才 2008 年！而此时的中国还处于药物研发中的“青铜时代”。在辉瑞以实际项目进行检验后，近年来各大药企陆续进场，可参考采国际药企之所长，破国内医药之僵局 | Boehringer Ingelheim 。但这股变革风才吹到国内的药企。

世界各大药企和化合物供应商通过Colibri构建的化学空间

实际化学空间中储存并不是常规的化学实体，而是片段和片段的连接方式。通过片段的筛选，不仅可以更有效的覆盖化学空间，而且由于片段的数量要远远小于化合物库的数量，所以项目推进的效率也会大大增加，这也是基于片段进行药物设计的优势之一。

当然也可以进行片段对接，以实现百亿级别以上的虚拟筛选，具体可查阅下一代虚拟筛选技术-化学空间对接。



上正餐：
基于片段的药物发现 - FBDD
对片段进行筛选除了可以更有效的覆盖化学空间外，理论命中率也会更高。下图是传统的高通量筛选，找到一个苗头化合物后，虽然结构中有额外的部分会干扰整体的结合，但是通过进一步优化，可以实现完美的互补[1]。

但是对于这个化合物的片段而言，片段却可以和靶标形成高质量的相互作用，并且可以结合到多个位置，从而可能转化为更多的苗头化合物，在后期的优化空间也为更大。

FBDD 中常见的策略包括片段生长、片段连接/合并。片段生长即通过一个片段来绑定靶标，然后通过添加环、侧链或者官能团以增加其大小并引入新的相互作用，与通过构效关系进行先导化合物结构优化类似。
片段连接/合并则需要两个片段，且两个片段在结合中具有协同作用。但是和片段生长相比，更具有挑战性！！！原因在于化学键具有严格的键长和几何要求，如果两个片段在结合部位没有完美的定位，则通过片段连接或者合并后的产物可能并不能满足预期（如Linker的应变）。

片段Rule 3：分子量小于300Da、logP小于3、氢键供体和氢键受体小于3、可旋转键小于3、极性表面积小于 60埃方。实际情况可做相应的调整。

参考文献：
[1] Introduction to Fragment-Based Drug Discovery

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