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本帖最后由 dejunchem 于 2013-7-25 20:32 编辑
关注人太少，我都懒的更新了.不过10回帖，类似专题性质的帖子，不再更新，需要找材料和排版还是挺麻烦的。
靶向蛋白- 蛋白相互作用治疗癌症
摘要：癌症基因组学、靶向治疗和肿瘤网络的出现不融合显著扩大了蛋白-蛋白相互作用网络在癌症治疗研究中的前景。广泛的生物学和临床研究促使蛋白质相互作用枢纽和节点的确认，这对获得和维持癌症基本的细胞转化特征是至关重要的。这种癌症驱动的蛋白-蛋白相互作用（PPI）已经成为了非常有希望的治疗靶点。随着PPI 调节物发现技术的进步和PPI 靶向制剂在临床的验证，靶向PPI 相互作用的接口作为一种抗癌策略已经实现。未来，基于基因组学的PPI靶点发现、PPI 相互作用特征、以PPI 为重点的化学库的设计和病人基因组亚群驱动的临床研究将有望加速下一代用于个性化精确医学的基于PPI 抗癌药物的发展。本文对介导癌症获得性特征的重要PPI 进行简要综述，突出靶向PPI 已知的挑战和有希望的临床结果，提炼出新的机遇。该文来自TIPS, online 29 May 2013 的《Targeting protein–protein interactions as an anticancer strategy》http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0165614713000783
1.靶向PPI 研究的高涨热情
图癌症相关的蛋白-蛋白相互作用领域发表论文数逐年上升。使用PubMed 数据库对下列关键词进行检索：protein–protein interaction, tumor, cancer, and inflammation。
尽管PPI 相互作用是治疗发展的难点，但其代表了一个高度有潜力的靶点。PPI在癌症中形成信号节点和枢纽，沿着分子网络传输病理生理线索，实现一个集成的生物输出，促进肿瘤发生、进展、侵袭和/或转移。因此，通过对癌症起着关键作用的PPI 通路的干扰，成为一个神奇而有效的削弱癌症信号传输的策略。由于近些年对癌症生物学的认识获得显著的提高，靶向PPI 作为抗癌手段的研究热情也大幅提升。
2.靶向PPI 的挑战和当前的策略
（1）发现PPI 调节物的挑战
靶向PPI 存在一系列挑战，主要包括：(i) PPI 相互作用区域大， (ii) 缺少有深度的结合口袋，(iii) 结合位点的不连续性和 (iv) 普遍缺乏天然配体。
（2）当前发现PPI 调节物的方法
基于结构的设计 结构研究鉴定了PPI 关键的肽段和氨基酸。这一信息与功能分析结果相结合，为蛋白-蛋白相互作用调节物（PPIMs）的合理设计提供了基础。模拟结合肽段的结构理所当然的成为了一个广泛使用的PPIMs 设计的方法。这一方法的应
用成功获得了BCL2、XIAP、NOTCH 和MDM2 的强效抑制剂。一般以结构为基础的方法包括分子模拟计算和具备展示技术的肽工程如噬菌体展示、基于α-螺旋和β-片层分子支架的小分子设计以及具有一个稳定α-螺旋结构的构象限制装订肽的合成。
小分子筛选方法 与基于结构而进行的设计不同，这种筛选方法能够发现没有结构信息或者信息非常有限的小分子PPIMs。包括高通量筛选方法在内的多种方法用于靶向PPI 作用热点的化合物的确定。高通量筛选方法还可用于PPI 作用中的诱导性口
袋以及变构调节剂的揭示。PPI 作用中最常用的高通量筛选技术包括荧光偏振和荧光共振能量转移。除了生物化学和细胞水平的高通量筛选方法外，基于片断的筛选是另外一种常见的发现PPIMs 的方法。一般有两种方法用于三维化合物库的计算机筛选：基于配体（也被称为基于药效团）的方法和基于结构的虚拟筛选。
3.临床PPI 靶向在癌症中的验证
成千上万个化合物已经作为不同PPIs 潜在的抑制剂进行测试，结果令人鼓舞。糖蛋白IIb/IIIa 的抑制剂Titrobifan 和CCR5–gp120 相互作用的抑制剂Maraviroc 目前已经分别作为心血管和抗HIV 的药物上市。这些药物表明了PPI 靶向治疗多种疾病的可行性。另外有数个抗癌化合物已经进入了临床研究，突出了PPI 靶向方式治疗癌症的潜力。
（1）MDM2-p53 相互作用抑制剂：PPI 靶向的突破
几个MDM2-p53 的PPI 抑制剂已经进入了临床试验。例如，通过化合物库筛选获得的系列的顺式-咪唑啉类似物，这一类化合物命名为Nutlins。Nutlins 在MDM2的结合口袋中与p53 的Phe19、Trp23 和Leu26 氨基酸具有相同的结合模式。对Nutlin-3 进一步化学优化得到了RG7112，RG7112 作为第一个MDM2 抑制剂于2007年进入了临床研究，用于晚期实体瘤的治疗。另外一个MDM2-p53 的PPI 抑制剂RO5503781 目前正在进行I 期临床试验，用于晚期恶性肿瘤的治疗。
（2）模拟Smac 肽段的结构得到新的XIAP 拮抗剂
一个常用的确定PPIM 化合物的方法就是模拟结合肽段的结构。基于结构的设计，结合靶向化合物库的生成，得到了GDC-0152，这是第一个进入临床的Smac 类似物，用于局部晚期或者转移性恶性肿瘤患者的治疗。另外一个进入临床I 期试验的Smac 类似物GDC-0917（CUDC-427），已经完成了在晚期实体瘤和淋巴瘤患者的试验。结构相关的Smac 类似物LCL161 已经进入了临床II 期试验，用于三阴性乳腺癌的治疗。其它的非肽类XIAP-Smac 抑制剂包括可以口服的衍生物AT-406和两个二价的Smac 类似物TL32711 和HGS1029，这三个抑制剂目前都在进行临床试验，用于不同种类癌症的治疗。
（3）基于片段筛选（FBS）方法发现线粒体凋亡通路的调节剂
模拟BH3 区域的小分子化合物显示出重大的治疗潜力。通过基于NMR 的FBS方法结合结构优化获得了数个BH3 类似物。例如，ABT-737 对BCL2 和BCL-xL 具有很高的结合亲和力（纳摩尔级别）。通过天然产物数据库的筛选，获得的一个口服的BH3 类似物Obatoclax（GS-01570）目前正在进行II 期临床试验，用于小细胞肺癌患者的治疗。
（4）PPIs 的变构调节：热休克蛋白90（Hsp90）抑制剂
抑制Hsp90 的同时可以关闭多条致癌通路，因此靶向Hsp90 的PPIs 用于癌症治疗成为了研究的热点。17-去甲氧基-17-烯丙基氨基格尔德霉素衍生物17-AAG 目前正处于临床I 期和II 期试验研究阶段，用于多发性骨髓瘤、淋巴瘤、IV 期胰腺癌、非小细胞肺癌和实体瘤的治疗。其它处在临床研究阶段的Hsp90 抑制剂包括IPI-504（临床II 期）、BIIB021（I 期和II 期）、PU-H71（I 期）、NVP-AUY922（II 期）、AT13387（I/II 期）和KW-247（I/II 期）。
图. 已经进入临床试验和新出现的蛋白-蛋白相互作用（PPI）抑制剂示例处于临床I–III 期的MDM2-p53、BCL2、XIAP 和Hsp90 的PPIs 抑制剂。最近发现的潜在的PPI靶点和抑制剂包括MLL1-WDR5、β-链蛋白–TCF、BCLAF1–L3MBTL3、BRD4-组蛋白H4 和14-3-3 相互作用。
4.靶向PPI 的新机遇
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尽管已经确证的PPIs 仍然是治疗发展活跃的靶点，但是抗癌药物的发现也呈现了新的概念和有希望的PPIs。例如，对癌症基因组学和PPI 介导的表观遗传机制的不断认识以及癌症特异性的致癌融合蛋白的确定，揭示了大量新的PPIs 与癌症的病理直接相关。对于各种癌症治疗后果和诱导性耐药的分析，使不可预测的PPIs 成为了能够增强治疗效果的潜在的癌症靶点。
（1）癌症基因组学
为了系统的检测癌症中PPI 网络的改变，我们进行了大规模的试验，基于来自多形性成胶质细胞瘤和其它类型肿瘤的基因组信息，建立了癌症相关的PPI 网络图谱。这些研究和预测的新的PPIs 共同揭示了PPIs 是癌症的主要驱动者，因此可以成为治疗开发潜在的靶点。
（2）调节表观遗传机制的PPIs
癌症基因组学研究不仅证实了癌症经典标志物的重要性，也揭示了与癌症密切相关的新的特征，例如表观遗传的紊乱和RNA 拼接。最近的研究显示表观遗传机制紊乱在癌症中的作用可以为PPI 靶向提供新的机遇。一个作用很强的选择性化合物UNC1215 能够有效地阻断甲基化组蛋白与L3MBTL3 甲基赖氨酸结合蛋白的相互作用。另外两个小分子JQ1 和I-BET 能够阻断乙酰化组蛋白与含有bromodomain 蛋白的结合，它们属于bromodomain 和extraterminal domain（BET）家族的泛抑制剂。其中，I-BET-151 对致癌融合蛋白诱导的白血病有较好的效果。
（3）致癌融合蛋白的PPIs 具有癌症选择性
PPIs 对许多酶的催化活性具有重要作用，同时也可以靶向此类酶，主要包括表观遗传修饰酶类。
（4）蛋白复合物中的PPIs
选择性的抑制复合物中的特定的PPI，从而达到预期的治疗效果，这具有一定的难度。另外一个挑战就是通过高通量筛选进行选择性制剂的实验验证。
（5）联合治疗中的PPIs
癌症中PPI 靶向的另外一个机遇是因治疗引起的PPIs 癌症信号网络的重新排布。PPI 的调整有望在未来基于机制的联合用药中发挥更广泛和重要的作用。
5.结语
一些最新的进展将大大加速未来靶向PPIs 的研究。对PPI 作用本质和成功的PPIMs 的理解能够为PPI 库提供合理的设计策略。能够密切反映生理条件并能解决多蛋白复合物问题的PPI 分析技术，可能缩短先导化合物的发现过程。在基因定义的模型系统中进行PPI 靶点发现和功能验证，对推动PPIMs 进入临床研究至关重要。这些研究活动由一个新的美国国立创新组织——癌症靶标发现和发展网络（CTD2）所支持（http://ocg.cancer. gov/programs/ctdd.asp）。CTD2 的目的在于通过加速包括PPIs 在内的新的潜在靶点的发现，加紧巨大数量的癌症基因组学信息与有限的治疗之间的联系。CTD2 网络关注癌症治疗发展的潜在靶点的快速识别和表征，强调有互补性和独特专长的协作成员之间的互动。这些科学的努力将显著的加速PPI 靶点范围的扩大，由此我们希望将曾经认为不能够实现的靶向应用于个性化癌症治疗和精确医学。
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发表于 2013-7-25 20:29:58
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