优化 GPR40 激动剂治疗 2 型糖尿病

dejunchem

   Amgen Inc 公司的科学家们发表了一篇论文，介绍了对苯基丙酸衍生 G 蛋白偶联受体 40 激动剂 AMG 837 进行优化，制备出治疗 2 型糖尿病的新型临床候选药，如可将任何中枢神经系统不良作用降到最低的 AM-4668。以前报道过 AMG 837 是 G-蛋白偶联受体 40 (GPR40) 的强效选择性激动剂，被选为治疗 2 型糖尿病（T2DM）的临床候选药。GPR40 在大脑内表达，但对其功能了解得不多。治疗 T2DM 时，在胰腺 β 细胞中发现了目标 GPR40。因此，研究人员通过引入更大的极性表面，对其进行优化，降低大脑穿透性，发现了不穿透大脑的 GPR40 激动剂 AM-4468（化合物 10）。AM-4468 属于一种异噁唑，与其母体化合物（ED50: 41-104 nM）相比，活体外较低纳摩尔浓度（ED50: 3.6-36 nM）便是更为强效的人 GRP40 激动剂。该药对各种属动物也表现出良好的药动学。在食蟹猴体内的口服生物利用度、清除率和半衰期分别为 65%、0.04 L/h/kg 和14 小时。此外，大鼠口服 5 mg/kg 后 3 小时的脑/血浆比值仅有 0.02，证明大脑穿透力较低。AM-4468 对心脏 hERG 受体或肝 CYP 酶的活性微弱。人 GPR40 敲入小鼠中，葡萄糖激发前 4 小时口服 10 mg/kg，明显降低了 AM-4468 治疗小鼠的血糖水平，比赋形剂治疗小鼠的葡萄糖曲线下面积低 19%。取自这些小鼠的胰腺胰岛细胞中，药物诱发胰岛素分泌的 EC50 为 55 nM (Liu, J. et al ACS Med Chem Lett 2014, 5(5): 517)。

                               
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dejunchem

http://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/ml400501x

川大-灰太狼

非常好的例子！支持，顶起来！

北京-构效

这种例子真是挺好的