NAT CHEM BIOL：新的Wnt信号通路小分子激动剂的发现

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    7月28日，国际学术期刊Nature Chemical Biology在线发表了中科院上海生科院生物化学与细胞生物学研究所李林研究组的最新研究成果——Small-molecule modulation of Wnt signaling via modulating the Axin-LRP5/6 interaction。在这项工作中，汪胜等人发现了一个新的Wnt信号通路的小分子激动剂N-甲基-4-乙基-5，6-二氢-8，9-二氧亚甲基-菲啶（代号为HLY78），阐明了其在Wnt信号通路激活过程中的作用机制，并初步揭示了其在造血干细胞移植中应用的潜力。
    Wnt信号转导通路是一类在生物体进化过程中高度保守的信号转导通路，调节控制着众多生命活动过程。它的异常激活与癌症的发生及发展紧密联系；在另外的一些疾病中，如家族性渗出性玻璃体视网膜病变、阿尔茨海默症和骨质疏松症等，Wnt信号转导通路经常发现有下调表现。因此，深入研究Wnt信号转导通路，发现和鉴定影响Wnt信号通路的新分子对于了解动物体早期发育的机理和治疗疾病具有非常重要的意义。
     在该项研究工作中，李林实验室的博士研究生汪胜等人通过哺乳动物细胞报告基因筛选系统，发现了全新的调节Wnt信号转导通路的小分子——HLY78。通过研究发现，HLY78能够以一种依赖于Wnt受体的形式协同激活Wnt信号转导通路。进一步的研究发现，HLY78在Wnt信号转导通路中的靶点蛋白是Axin，并且结合的区域是Axin的DAX结构域。通过HLY78的结合，Axin与Wnt信号共受体LRP6的结合显著提高，由此促进了Wnt信号转导通路激活的标志性事件——LRP6的磷酸化，进而提高了Wnt信号转导通路的激活效率。通过后续深入的探索，研究者进一步确认了HLY78增强Axin与LRP6相互作用的缘由，提出了Axin存在“自抑制”的一个模型：Axin分子内的N端和C端存在相互作用，这种作用抑制了Axin与LRP6的结合。HLY78结合Axin C端的DAX结构域解除了其与N端的相互作用，使Axin处于一种“开放”的构象，其与Wnt信号共受体LRP6之间的相互作用明显提高，进而增强LRP6的磷酸化及活化，最终促进Wnt信号的传递。
    该项研究还进一步在动物水平探索了HLY78对经典Wnt信号通路的这种激活作用与胚胎发育以及干细胞调控的关系。并揭示了HLY78能够以依赖Wnt信号转导通路的形式显著提高造血干细胞的数量，这为HLY78作为一种潜在的药物先导化合物提供了方向。
该项研究是与中科院昆明植物研究所郝小江研究组合作完成，并得到健康科学研究所潘巍峻研究组和生化与细胞所曾嵘研究组的帮助和参与。

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http://www.nature.com/nchembio/j ... /nchembio.1309.html
Small-molecule modulation of Wnt signaling via modulating the Axin-LRP5/6 interaction

Sheng Wang,  Junlin Yin,  Duozhi Chen,  Fen Nie,  Xiaomin Song,  Cong Fei,  Haofei Miao, Changbin Jing,  Wenjing Ma,  Lei Wang,  Sichun Xie,  Chen Li,  Rong Zeng,  Weijun Pan, Xiaojiang Hao  & Lin Li

The Wnt/β-catenin signaling pathway has a crucial role in embryonic development, stem cell maintenance and human disease. By screening a synthetic chemical library of lycorine derivatives, we identified 4-ethyl-5-methyl-5,6-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-j]phenanthridine (HLY78) as an activator of the Wnt/β-catenin signaling pathway, which acts in a Wnt ligand–dependent manner. HLY78 targets the DIX domain of Axin and potentiates the Axin–LRP6 association, thus promoting LRP6 phosphorylation and Wnt signaling transduction. Moreover, we identified the critical residues on Axin for HLY78 binding and showed that HLY78 may weaken the autoinhibition of Axin. In addition, HLY78 acts synergistically with Wnt in the embryonic development of zebrafish and increases the expression of the conserved hematopoietic stem cell (HSC) markers, runx1 and cmyb, in zebrafish embryos. Collectively, our study not only provides new insights into the regulation of the Wnt/β-catenin signaling pathway by a Wnt-specific small molecule but also will facilitate therapeutic  applications, such as HSC expansion.