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【药物档案系列--1】沙格列汀 (12月1日更新)

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发表于 2012-11-29 11:12:42 | 显示全部楼层 |阅读模式

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本帖最后由 dejunchem 于 2012-12-1 10:50 编辑


序言:
       为更好的活跃论坛气氛,更好的和大家交流,凸显论坛特色,鼓励创新,文献导读与交流模块特推出,药物档案系列贴。通过研究药物的研发档案,获取药物研发的灵感,理解药物研发过程中的理念与原理,大家讨论交流,迸发药物创新设计的火花。
声明:一些文字材料可能来自网络,百度百科等。我想给大家比较全面的信息,来了解背景,更深的了解药物研发的动机。


第一季

二肽基肽酶-4(DPP4)抑制剂沙格列汀(Onglyza):从理念到市场


      2009年7月31日─百时美施贵宝(NYSE:BMY)及阿斯利康(NYSE:AZN)于今日宣布,ONGLYZA™ (saxagliptin沙格列汀片)(一种二肽基肽酶-4(DPP4)抑制剂)已经获得了美国食品药品监督管理局(FDA) 的批准预计至2014年能带来总计17亿美元销售和专利收入。其主要是通过抑制体内的二肽酰肽酶IV(dipeptidyl peptidase IV,DDP-IV),DPP-IV抑制剂通过抑制人体内被称之为肠降血糖素的激素。肠降血糖素主要是通过增加胰岛内胰岛素的产生,同时减少胰高血糖素的分泌,增加体内糖的利用,从而降低血糖水平。

一 背景

     糖尿病(Diabetes mellitus,DM)是一组病因和发病机理尚未完全明确的内分泌-代谢综合征,其特点是慢性高血糖,伴随因胰岛素分泌或作用缺陷所引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱。糖尿病可分为4 型:1 型糖尿病、2 型糖尿病、其他类型糖尿病、妊娠期糖尿病。其中2 型糖尿病占患者群体的90%以上(发病机制如图一)。

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当前大部分的治疗手段(图二),存在增加体重和低血糖风险,并且随着病程的延长,β 细胞功能均进行性丧失。因此,保护和恢复β 细胞的功能是目前糖尿病研究的一个热点。胰高血糖素样肽-1 (Glucagon-like peptide-1,GLP-1)作为肠促胰素(incretin)的一种,不仅有葡萄糖浓度依赖性促进胰岛素分泌作用,同时还有保护胰岛β 细胞的作用,为2 型糖尿病(T2DM)的治疗带来了新的希望。

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) 胰高血糖素样肽与糖尿病治疗(GLP-1

   
GLP-1是一种重要的肠促胰素,由分布于远端回肠和升结肠的L细胞合成,在食物中营养物质刺激下分泌释放人血,发挥其生理作用。GLP-1具有葡萄糖依赖性促胰岛素分泌的特性,其促胰岛素分泌作用在血糖浓度升高时出现,血糖浓度恢复正常则消失。
    GLP-1由胰高血糖素原基因表达,在胰岛α细胞中,胰高血糖素原基因的主要表达产物是胰高血糖素,而在肠黏膜的L细胞中,前激素转换酶(PC1)将胰高血糖素原剪切为其羧基端的肽链序列,即GLP-1。GLP-1具有保护β细胞的作用 GLP-1可作用于胰岛β细胞,促进胰岛素基因的转录、胰岛素的合成和分泌,并可刺激胰岛β细胞的增殖和分化,抑制胰岛β细胞凋亡,增加胰岛β细胞数量。此外,GLP-1还可作用于胰岛α细胞,强烈地抑制胰高血糖素的释放,并作用于胰岛δ细胞,促进生长抑素的分泌,生长抑素又可作为旁分泌激素参与抑制胰高血糖素的分泌。研究证明,GLP-1可通过多种机制明显地改善2型糖尿病动物模型或患者的血糖情况,其中促进胰岛β细胞的再生和修复,增加胰岛β细胞数量的作用尤为显著,这为2型糖尿病的治疗提供了一个非常好的前景。GLP-1药物研发的现状这里就不提了,有兴趣的朋友可以帮忙查一下,分享在下面。


) 二肽酰肽酶4与GLP-1

      DPP-4,又被称为T细胞表面抗原CD26.是一种细胞表面的丝氨酸蛋白酶。。天然GLP-1的氨基末端第2个氨基酸为丙氨酸,可被DPP-4剪切成为截短的GLP-1(9-36),失去促胰岛素分泌活性。DPP-4使GLP-1失活的作用快速而不可逆,使得天然产生的活性GLP-1半寿期极短(<2 min)。据目前的研究证据认为,DPP-4在免疫系统中的作用与其酶促作用无关。在体外研究中,高选择性抑制DPP-4的酶活性并不影响T细胞的活化与增殖。因此,DPP-4抑制剂治疗2型糖尿病策略。
   
) 早期二肽酰肽酶抑制剂

    早期发现的二肽酰肽酶抑制剂,根据机理可分为可逆性抑制和不可逆性抑制。如图所示:肟酸类化合物4,作为DPP4酶的底物和抑制剂,可以与活性位点丝氨酸残基Ser630,发生共价的修饰。同样发现,类似磷酸化化合物5和硼酸化化合物 6均有类似的效果。值得注意的是化合物6不稳定,硼酸基和氨基成环,失去活性。

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    尽管此类化合物有效,但是由于化合物的共价修饰,其脱靶的效应很差,可能存在潜在毒性。为了避免这种共价的修饰,一些可逆的抑制剂也在被开发。研究发现化合物Ile-pyrrolidides 8Ile-thiazolidides 9在体外具有很好的DPP4抑制活性,其抑制常数达到nM级别。其中,化合物9在体内实验中发现较为明显的葡糖糖基化。不过这些结果证实次氨基的吡咯烷结构,是比较优异的DPP4抑制剂骨架。Ferring 公司据此开发得到化合物10,该化合物具有比较优异的“类药骨架”。但该化合物具有天生的缺点----不稳定。负电子的氨基进攻缺电子的氰基,经历13中间体,得到化合物14,而14并为表现DPP4抑制活性。而与此同时Novartis公司,得到先导化合物11,12 在动物模型具有较好的活性。这些化合物的发现证实了开发DPP4

药物研发
   (一) 最初的设计尝试
      综合前期的研究,基于DPP4抑制剂的开发,有着较好的前景。在前景抑制剂的基础上,nitrilo-pyrrolidines是重要的药效团,但是其化学的不稳定性是主要的缺点导致其半衰期短,生物利用度差。(正如前所述,如化合物10容易环生成无活性的13,14)。Lin等研究者(PNAS 1998,95,14020-14024),在prolyl amide 键上用F的电子等排体替换H,得到了化合15。该化合物有着较好的活性,并且稳定性和生物利用度大大提高。

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研发者考虑,不稳定的因素的氨基进攻吡咯环的取代基,能不能在保持药效团的情况下在构象上加以固定,进而阻止分子内环化的产生呐?因此,在还没有晶体信息的背景下,研发者满怀希望的设计合成了一系列的类似物16。该类化合物貌似保持着抑制剂的药效团,并且从构象限制出发,改善了稳定性,但是令人失望的是,这类化合物竟然没有表现出活性!!!(原因在哪里呐?)研发者考虑到,可能是空间构象不能符合酶的口袋,或者是吡咯环上药效团空间的错位。随后,对化合物8进行改造得到的17依然没有表现出活性,进一步证实,可能由于吡咯环上药效团空间的错位导致了活性的丧失。非常有意思的是,Phenomix公司通过环化改造的化合物18,有着显著的活性。这点证实,研发者思路的正确性,但由于缺乏晶体信息,导致药效团的错位,导致了前期研发尝试的失败。既然如此,下一步研发着改如何走呢,请待下期继续……




既然如此,下一步研发者该如何改造呢,请继续关注……

【药物档案系列--1】沙格列汀.pdf

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点评

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很不错的形式  发表于 2012-11-29 21:04

评分

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中科院-石头 + 10 很给力!

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发表于 2015-3-21 20:57:46 | 显示全部楼层
期待下文啊
发表于 2012-11-29 11:41:25 | 显示全部楼层
这个太好了  如果能提出问题 大家讨论 就帅呆了
发表于 2012-11-29 11:44:02 | 显示全部楼层
另外弱弱的问一下  加水印怎么加
 楼主| 发表于 2012-11-29 11:50:10 | 显示全部楼层
发表于 2012-11-29 13:00:36 | 显示全部楼层
这个帖子好,等待并关注更新中
 楼主| 发表于 2012-11-29 17:40:22 | 显示全部楼层
谢谢大家关注,后期我在更新成电子书的形式吧~~
插图不是很好搞。
大家有什么意见啊,可以提提。
有必要的话,多搞几期。
发表于 2012-11-29 17:56:13 | 显示全部楼层
化合物9在体内实验中发现较为明显的葡糖糖基化.这说明什么问题?
发表于 2012-11-29 21:03:40 | 显示全部楼层
北京-构效 发表于 2012-11-29 17:56
化合物9在体内实验中发现较为明显的葡糖糖基化.这说明什么问题?

说明化合物9的药代性质会因为II相代谢作用而变差。初步分析这个结构,可能是伯胺被UDP-葡糖醛酸基转移酶(UGT)作用生成糖基化代谢物。此外,分子中S醚也可能发生I相代谢,生成大极性的砜类。结构改善策略,可以尝试对伯胺单烷基化或者环合,此外S可以考虑用等排体替换。如有不对之处,大家积极讨论。
 楼主| 发表于 2012-11-29 21:18:24 | 显示全部楼层
北京-构效 发表于 2012-11-29 17:56
化合物9在体内实验中发现较为明显的葡糖糖基化.这说明什么问题?

体内容易产生二项代谢,生物利用度不好。
O(∩_∩)O~
发表于 2012-11-30 09:26:42 | 显示全部楼层
肟酸类化合物4,作为DPP4酶的底物和抑制剂,可以与活性位点丝氨酸残基Ser630,发生共价的修饰。

这个为什么会发生共价修饰?
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