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[开发实例] 【PROTAC】新药开发系列(二)降解MetAP2

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发表于 2018-8-22 15:54:35 | 显示全部楼层 |阅读模式

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【PROTAC】新药开发系列(二)
——降解MetAP2

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1 OvalicinMetAP2共价键结合

       甲硫氨酰氨肽酶(MetAP)在细胞内的基本功能是切除细胞内新合成蛋白质的N端甲硫氨酸,为蛋白质后续功能的发挥奠定基础。真核细胞中该蛋白有两种亚型:MetAP1、MetAP2。研究表明,抑制MetAP2可以调控内皮细胞的生长周期,抑制新生血管生成,如其共价键抑制剂烟曲霉素(Fumagillin)和卵假散囊菌素(Ovalicin)此外,抑制MetAP2,还能够减少人体脂肪的产生,并增加消耗,还能够减轻饥饿感,减少因脂肪过多而造成的炎症反应。Zafgen公司针对此靶点,开发了第一代减肥药Beloranib,但因在100多人的临床试验中造成2名病人因血栓死亡,2016年未获FDA批准。该公司继续研发了第二代MetAP2抑制剂ZGN-1061,2017年5月Zafgen公司公布该抑制剂的1期临床结果显示:ZGN-1061可快速吸收和清除,耐受性好且安全,克服了第一代抑制剂导致血栓形成的副作用,且参与试验的患者平均每周体重可以下降约1磅(约合0.45公斤)。

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图2 PROTAC通过SCF复合物Box泛素化降解目标蛋白的过程

       17年前(2001年)RaymondJ. Deshaies(美国院士)和CraigM. Crews(Arvinas公司创始人)等人首次提出了蛋白降解靶向嵌合分子(PROteolysis TArgeting Chimericmolecules,PROTACs)这一概念。他们第一次成功设计与合成了PROTACs双功能分子用于降解甲硫氨酰氨肽酶2(MetAP2)。研究者选择了含有Hrt1(SCF)的Skp1-Cullin-Fbox作为催化泛素与蛋白连接的复合物,选择甲硫氨酸氨肽酶-2(MetAP-2)作为降解蛋白(因其表面含有35赖氨酸残基,更容易被泛素化标记)。设计的PROTACs用来募集MetAP2靶向SCF复合物以进行泛素化标记和降解。PROTACs结合MetAP2的部分是与其共价结合的血管生成抑制剂Ovalicin,PROTACs结合SCF复合物的部分是一个被F-box蛋白β-TRCP特异性识别IKBα上的磷酸肽。最终的试验结果证明Protac-1可以募集MetAP2到SCFβ-TRCP进行泛素化标记并降解。

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图3 第一批PROTACs的合成路线

       研究者使用OvalicinIKBα上的磷酸肽(IPP)来验证Protac-1是与其竞争性的结合MetAP2。如下图,+表示添加了IPP或OVA,-表示没有添加。结果可以看出,Protac-1在10um的浓度下可以形成MetAP2-Protac-1复合物。

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图4 Protac-1与Ovalicin和IPP竞争性结合MetAP2

       研究者还使用LLnLEpoxomicin(二者为蛋白酶体抑制剂)来证明Protac-1是通过泛素化降解途径降解MetAP2的。令人惊讶的是,15分钟MetAP2-Protac-1复合物开始明显降解,30分钟基本清除完全这一点也证明了泛素化降解过程是一个快速的生物催化反应,快速清除目标蛋白是蛋白降解机制的特色

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图5 Protac-1通过蛋白酶体途径降解MetAP2

       下一周,我将继续与大家分享利用Skp1-Cullin-Fbox泛素降解雌激素(ER)和雄激素受体(AR)的PROTAC设计,敬请关注。



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