【阿里杂谈-1】关于计算模拟如何引入酶催化领域的一点思考

大工-阿里巴巴 · 发表于 2012-12-26 19:36:37

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当做酶的各位同学或者老师看到高档次文章上漂亮的模拟图，会不会心生羡慕之意，但是苦无入门之道，不知道如何把自己的工作和模拟结合起来呢？哈哈~今日就结合个人的一点看法和大家探讨，权当抛砖引玉。首先需要了解常用的模拟手段：1. 同源模建：同源模建是其他4个阶段必备之基本技巧，原理在于利用已经解析出的蛋白结构用于构建你的目标蛋白的三级结构，从而了解蛋白质各残基的空间关系。常用免费软件及服务器：SWISS-MODEL, Modeller, I-TASSAR2. 分子对接分子对接时理解大分子-大分子以及大分子-小分子是如何结合的，通过比较结合能以及结合模式对底物-酶的相互作用可以有个粗浅的认知。常用免费软件：Autodock, Autodock vina, DOCK, iGEMDOCK, FITTED等等3. 分子动力学比分子对接更为高深的模拟手段，能够揭示蛋白质本身以及蛋白质-配体相互作用的一些动态信息。发表高档次论文强力推荐！哈哈常用免费软件：Gromacs, namd, Amber （半免费，价钱很低啊~），desmond等等4. 量化计算如果涉及成键、断键，那就不是上述两种方法可以解决的了，当你希望解决的是反应机制层面的问题，那就得做量化计算了~哈哈常用免费软件：orca, gamess等等5. 其他专业软件专业的一些酶设计相关软件，能解决一些特定的问题。比如FoldX,可以做做简单的突变体能量优化，蛋白复合物能量计算什么的又比如Rosetta design,这种有意思的蛋白设计包，包括对接，模建，突变设计等众多功能都可以做~实在是好东西啊！其次，针对我们酶学工作者，这些模拟手段都能用于什么实际问题的解决呢？1. 我想知道我的蛋白结构和别人的有多相似，活性位点的差异，有木有这个家族共同的结构特征？请用同源模建2. 我的酶对底物A作用好，对B不好，为什么？请用同源模建+分子对接+分子动力学(如果条件允许)3. 我的酶催化反应的机理是怎么样的呢？请用量化计算4. 我的酶突变了一些残基后，底物活性/选择性变化了~怎么解释？同源模建+分子对接+分子动力学5. 我想重新设计一下我的酶的底物结合位点，使其作用于底物A,B的活性发生反转？同源模建+分子对接+分子动力学+Rosetta6. 我的酶做了突变想热稳定性和酸碱耐受性变化了，如何模拟？同源模建+分子动力学(不同温度/pH)有问题欢迎跟帖讨论！哈哈

多斯 · 发表于 2020-10-8 07:51:56

请问有第4点：我的酶突变了一些残基后，底物活性/选择性变化了~怎么解释？同源模建+分子对接+分子动力学。这方面的比较典型的文章吗，最近找到的都是反应机理研究的文章。想看看残基诱变对反应活性影响的计算的文章。麻烦了。

c269315986 · 发表于 2017-6-30 11:55:11

阿里大哥，请问不同pH模拟除了人为质子化还有哪些方法？用什么软件比较好？谢谢~

c269315986 · 发表于 2017-6-30 11:54:52

阿里大哥，请问不同pH模拟除了人为质子化还有哪些方法？用什么软件比较好？谢谢~

大工-阿里巴巴 · 发表于 2012-12-26 19:51:00

接触计算模拟之前，我在想用什么手段可以解释酶活性上的变化或者底物谱上的变化；初步接触计算模拟之后，了 ...

雨枫姐是一个正常的流程啊~哈哈~我觉得要是后来人能看到有哪些模拟方法可以解决哪些酶催化相关的问题，相信可以少走一些弯路~

海洋 · 发表于 2012-12-26 19:51:11

顶啊，补充一点关于温度稳定性的改造可以结合MD，通过计算RMSF（也可以换算成B-factor）针对某些柔性较强的点进行改造。

雨枫 · 发表于 2012-12-26 20:05:00

接触计算模拟之前，我在想用什么手段可以解释酶活性上的变化或者底物谱上的变化；初步接触计算模拟之后，了解到了同源建模、docking和MD，然后又在想这些这些方法怎么给出的文献中阐述的。可能是因为还没有走过完整的流程，所以对此还没有做到心里有数

西大-song · 发表于 2012-12-26 20:05:00

阿里开始出连载了，阿里杂谈-1，支持一下！

大工-阿里巴巴 · 发表于 2012-12-26 20:06:12

顶啊，补充一点关于温度稳定性的改造可以结合MD，通过计算RMSF（也可以换算成B-factor）针对某些柔性较强的 ...

嗯哪~在第六点里提及了少部分~以后邀请海洋对第六点做个小专题吧哈哈~等你发了文章的~

大工-阿里巴巴 · 发表于 2012-12-26 20:07:00

如何在非水相体系中进行酶催化的模拟呢？

这个很多人做过的~关键问题是在于获取有机溶剂或者离子液体的力场参数，现在做的多的还是分子动力学模拟~哈哈

浙工大--话家 · 发表于 2012-12-26 20:07:30

阿里兄分析的解决问题的流程很是不错，阿里能否分享几篇用量子化学解决酶催化机理的经典文献？期待中！

雨枫 · 发表于 2012-12-26 20:39:45

雨枫姐是一个正常的流程啊~哈哈~我觉得要是后来人能看到有哪些模拟方法可以解决哪些酶催化相关的问题，相 ...

那说明我还是个正常人，哈哈。阿里高瞻远瞩，顶

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Anna · 发表于 2012-12-27 10:55:33

阿里兄真牛啊，把计算机模拟琢磨得这么透彻，真是佩服啊，顶起！

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