表观遗传学蛋白质家族：对药物发现一个新前沿

dejunchem

Epigenetic protein families：a new frontier for drugdiscovery

Cheryl H. Arrowsmith1,2,3，Chas Bountra4，Paul V. Fish5，KevinLee6*和Matthieu Schapira1,7
Nature Reviews Drug Discovery 11，384-400 (May 2012)
http://www.nature.com/nrd/journal/v11/n5/pdf/nrd3674.pdfhttp://www.nature.com/nrd/journal/v11/n5/full/nrd3674.html?message=remove&wt.ec_id=nrd-201205

Abstract

     Epigenetic regulation of gene expression is a dynamic and reversible process that establishes normal cellular phenotypes but also contributes to human diseases. At the molecular level, epigenetic regulation involves hierarchical covalent modification of DNA and the proteins that package DNA, such as histones. Here, we review the key protein families that mediate epigenetic signalling through the acetylation and methylation of histones, including histone deacetylases, protein methyltransferases, lysine demethylases, bromodomain-containing proteins and proteins that bind to methylated histones. These protein families are emerging as druggable classes of enzymes and druggable classes of protein–protein interaction domains. In this article, we discuss the known links with disease, basic molecular mechanisms of action and recent progress in the pharmacological modulation of each class of proteins.

表观遗传学蛋白质家族：对药物发现一个新前沿

摘要
      基因表达表观遗传学的调节是确定正常细胞表型一个动力学和可逆过程但对人类疾病有贡献。在分子水平上，表观遗传学调节涉及分层的共价修饰DNA和包装DNA蛋白质，例如组蛋白。在此，我们综述了通过关键组蛋白乙酰化作用和甲基化作用蛋白质家族介导表观遗传学信号，这些包括组蛋白去乙酰化酶，蛋白质甲基转移酶，赖氨酸去甲基化酶，溴结构区-含蛋白和结合至甲基化组蛋白的蛋白质.这些蛋白质家族是出现如酶可成药的类别和蛋白–蛋白相互作用结构区的可成药类别。在本文中，我们讨论了与疾病已知连接，基本分子学作用机制和蛋白质的各个类别的药理学调节中最近进展。

dejunchem

       虽然一个有机体中所有细胞继承相同遗传物质，细胞维持独特生理学特征和特殊组织和器官的生物学功能是存在DNA和染色质的包装中遗传差异。这些差别支配[dictate]不同细胞基因表达程序，但不涉及在有机体的DNA序列中变化。从而，表观遗传学(其字面意思‘遗传上面’)支撑人体生理机能的根本基础。重要的是，一个细胞的表观遗传学状态是顺从性的[malleable]；它涉及细胞分化和一个有机体的发育期间以有序方式，和表观遗传学变化负责细胞可塑性使细胞重新编程和对环境反应适应。因为表观遗传学机制负责在细胞水平整合环境的线索，它们在疾病相关死亡，生活方式，早期生活经验和对毒素环境的暴露的重要作用[1]。从而，在多种疾病例如癌症，炎症，代谢性疾病和神经精神障碍，以及在再生医学与表观遗传学是兮兮相关[2–4]。


   表观遗传学的动力学性质意味着通过涉及这个过程的分子因子的直接操作改变 疾病-关联的 表观遗传学状态的可能性。几个互相关联的分子机制表观遗传学基因调节有贡献，包括通过ATP-依赖过程和组蛋白变异体的交换，被非编码RNAs调节，甲基化作用染色质重建和DNA上胞嘧啶的相关修饰，以及组蛋白5的共价修饰(图1)。DNA甲基化作用的抑制剂和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂被批准在血液学恶性病临床使用，从而提供对表观遗传学治疗概念证明[6]。在过去十年，涉及组蛋白转录后修饰蛋白质的知识突飞猛进。这些蛋白质包括几个酶相关家族和染色质-相互作用蛋白质，和是潜在治疗靶点的丰富来源。在此，我们综述涉及处置，去除或结合至乙酰和甲基蛋白质—两个最丰富的组蛋白转录后修饰(常被称为组蛋白标志)。我们重点在乙酰和甲基组蛋白标志的介导物，因为它们在几种疾病中的突出作用，以及这些蛋白质被许多小分子抑制的现实。

川大-灰太狼

向丁丁致敬：）表观遗传学的确是一个新的前沿方向！