2013新药研发一览

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新药研发生产力下降“失去的十年”结束了吗？未来一年新药开发的前景如何？2012年FDA批准39个极具商业潜力新药的“新年大礼”，足以令人们得出这样的结论：断言“十亿美元以上重磅炸弹的时代即将结束”还为时过早。本文对阿尔茨海默病、丙型肝炎、类风湿性关节炎、癌症、高脂血症、糖尿病、多发性硬化症等领域的药物研发进行预测，以观察未来一代新药研发的动向与趋势。■作者/Ben Comer 编译/伊遥来源/《制药经理人》杂志1月刊 原文标题/Pharm Exec’s 2013 Pipeline Report
阿尔茨海默病：继续前行
2012年夏天，辉瑞和强生终止了联合开发阿尔茨海默病药物bapineuzumab的计划，该单克隆抗体已进入到晚期临床试验阶段，靶向于β-淀粉样蛋白。此蛋白是阿尔茨海默病患者脑内病理产物淀粉样斑块的主要成分。β-淀粉样蛋白是阿尔茨海默病新药开发最具前途的药物靶标，bapineuzumab的失败更令人扼腕。
许多沮丧的旁观者认为，礼来的类似产品solanezumab注定会以同样的命运结束。不过业内还是对该药抱以希望，EXPEDITION的Ⅲ期临床试验显示，solanezumab能减缓疾病早期阶段认知能力下降。无论solanezumab最终能否获得批准，至少有一点可以肯定：其他公司将进一步优化自己的阿尔茨海默病药物开发计划，为未来的新药开发奠定基础。
丙型肝炎：竞争依旧激烈
随着患者对更安全方便产品需求的增加，丙型肝炎新治疗药物和复方产品的开发势头不减，未来商业机会可观。不过丙型肝炎新药的开发方向仍旧扑朔迷离。
雅培的生物制品修美乐(阿达木单抗)2012年的销售额接近90亿美元，比立普妥鼎盛时期130亿美元的年销售额只差40亿美元。尽管阿达木单抗不断扩展其适应症，新的口服JAK抑制剂则已开始争夺类风湿关节炎药物的市场份额。
虽然辉瑞的JAK3抑制剂tofacitinib存在一定程度的安全风险，不过最终还是在2012年11月获得批准。tofacitinib是过去10年第一个获批的抗风湿药（DMARDs），预计该药2018年的销售额将达12亿美元。
尽管阿达木单抗专利到期时间尚早，但雅培已把开发口服JAK抑制剂作为争夺类风湿关节炎市场的又一赌注。口服JAK抑制剂并非类风湿关节炎新药开发的唯一选择，Rigel制药公司和阿斯利康另辟蹊径，开发口服Syk激酶抑制剂fostamatinib，目前已进入Ⅲ期临床试验阶段。预计该药将在2015年获得批准上市，到2018年销售额将达到4.5亿美元。
癌症：继续提高创新性
在抗癌药领域，不论是传统领导者还是后起之秀，无不是通过提高产品安全性和有效性来取得成功。
在恶性黑色素瘤领域，百时美施贵宝的Yervoy(易普利姆玛)和罗氏的Zelboraf(威罗菲尼片)分别于2011年3月和8月获得FDA批准。Yervoy属于单克隆抗体和CTLA-4抑制剂，仅对1/4的患者有效。
在乳腺癌领域，罗氏的T-DM1（曲妥珠单抗）作为乳腺癌的二线治疗药物已进行预注册。在Ⅲ期转移性乳腺癌临床试验中，T-DM1与罗氏的希罗达(卡培他滨)加葛兰素史克的Tykerb (拉帕替尼)作为二线治疗药物进行对照研究，与曲妥珠单抗加Perjeta(帕妥珠单抗)作为一线药物进行对照研究。
在前列腺癌领域，挪威生物技术公司Algeta和合作伙伴拜耳正在开发镭-223氯化物治疗药物，目前已进入Ⅲ期临床试验阶段。由于大约有70％~95％的前列腺癌、75％的乳腺癌和40％的肺癌患者会发生癌症的骨转移，因此，该产品具有广阔的临床应用前景。
在血液肿瘤领域，Ariad制药公司的急性淋巴细胞白血病（ALL）和慢性粒细胞性白血病（CML）药物ponatinib正在等待美国和欧洲批准，预计该药到2018年销量将会超过8亿美元。Celgene公司的多发性骨髓瘤药物pomalidomide在美国和欧洲进行预先注册中。
高脂血症：CETP抑制剂、PCSK9抑制剂及更多
高胆固醇和动脉粥样硬化的新型药物研发可谓历经波折。继2006年辉瑞的首个胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂torcetrapib因在临床试验中导致患者死亡遭遇失败后，罗氏的同类药物dalcetrapib在2012年5月因提高HDL-C方面缺乏疗效而终止研究。
经历了对CETP抑制剂类药物开发的狂热之后，需要非常强大的数据以证明其疗效和安全性。目前正在开发的CETP抑制剂主要有两种，一是默沙东的anacetrapib，预测该药具有“重磅炸弹”级销量前景，不过在2016年之前批准希望不大。二是礼来已经开始Ⅲ期临床试验的evacetrapib，与默沙东的anacetrapib面临着同样的挑战。
与此同时，新型靶向作用于前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)的单克隆抗体即PCSK9抑制剂也进入到晚期开发阶段。如Regeneron公司/赛诺菲的alirocumab，最近已进入Ⅲ期临床试验，用于治疗高胆固醇血症或血液中的胆固醇水平过高，属于皮下注射，该药Ⅱ期临床试验就显示出极其出色的疗效。
糖尿病：渐进式改进
对于1型糖尿病患者，至少在短期内还没有太令人印象深刻的新产品。目前正在开发的新型长效胰岛素替代疗法主要是诺和诺德的Tresiba（degludec）。该药是超长效胰岛素治疗药物，持续时间超过24个小时，其竞争产品赛诺菲的长效胰岛素来得时（甘精胰岛素）仅能维持24小时。
礼来和勃林格殷格翰也正在联合开发长效胰岛素LY2605541和LY2963016，目前正进行与来得时对照治疗1型和2型糖尿病研究，该研究已进入Ⅲ期临床试验。研究显示，LY2605541除了具有与来得时同样的疗效外，还具有减肥的益处。如果能够通过后续试验，将会明显超越竞争对手。
在糖尿病药物领域，新药开发从来都不缺乏激情。除了有望获得批准的SGLT2抑制剂，其他已上市竞争产品包括胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类药物，2型糖尿病治疗药物市场在未来几年将倍增，从2011年的260亿美元增长到2022年500亿美元。
多发性硬化症：选择越来越多
长期以来，干扰素和Copaxone（格拉替雷)是治疗多发性硬化症仅有的两个选择。2010年Gilenya(fingolimod，芬戈莫德)获得批准之后，发性硬化症治疗药物选择再次拓宽，但同样存在安全问题。
多发性硬化症新药中，Biogen Idec公司的BG-12最受期待。赛诺菲的Lemtrada(alemtuzumab)虽然疗效不如该公司于2012年9月获得批准的同类药物Aubagio(tériflunomide)，但具有更好的安全性。
梯瓦为了应对该公司Copaxone在2015年即将专利到期(2011年，Copaxone的收入超过35亿美元，占该公司的总销售额的1/5)，正在急切寻求替代产品，其中处于晚期的拉喹莫德（laquinimod）无疑是最理想的项目。
在2012年4月欧洲肝脏研究协会（EASL）第47届国际肝病会议上，核苷酸类似物聚合酶抑制剂（NUCs）抢尽风头。吉利德科学公司的sofosbuvir（GS-7977）已进入Ⅲ期临床试验，是该公司以近108亿美元收购Pharmasset公司获得的在研项目。预计该药2017年的销售额将达到45亿美元。
百时美施贵宝/强生/Medivir公司合作开发的蛋白酶抑制剂simeprevir，目前正在与NS5A抑制剂daclatasvir组成的复方进行临床研究，不出意外的话可能会在2014年获得批准上市。罗氏将继续把重点放在非NUCs领域，如正在开发的setrobuvir、danoprevir、mericitabine和其复方制剂，目前已进入Ⅱ期临床试验。

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Fostamatinib的一项后期临床试验只达到了两项疗效指标中的一项，使得该产品的前景开始变得不明朗，其III期临床研究剩余试验（包括OSKIRA-2和OSKIRA-3）的结果预期会在2013年第二季度后期获得。
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