结合模式的预测和评估 | SeeSAR

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结合模式的预测和评估有助于发现具有良好结合亲和力的化合物，而良好的结合亲和力是化合物发挥其药理作用的前提。分子对接是预测结合模式的一种常规方法，可以在原子层面上，评估分子和靶标可能形成相互作用的必要条件（如疏水相互作用、氢键等），从而为具有良好亲和力的药物提供了设计方向。

01结合模式的预测
通常我们完成分子对接后，分子和靶标会呈现多种结合模式，如下图中的止痛药扑热息痛。但是，并不是所有的结合模式都是可取的。好的结合模式意味着分子可以和靶标形成更多有利的相互作用，从而增加复合物的整体稳定性。

SeeSAR 预测结合模式的算法是 FlexX，一种基于片段增量的算法。FlexX 将分子切割成不同的片段，初始片段先被放置于结合部位，然后基于片段生长进一步构建完整的结构。与一次性对接完整的分子相比更加高效。

02结合模式的评估

完成分子对接后，首先问题就是采用哪种结合模式？！除了个人的经验以外，通常我们会通过打分函数来辅助验证。每一个结合构象（Pose）都对应一个打分。通过打分，就可以粗略的决定最佳的结合构象。一般情况下，打分更好的分子对应靶标结合亲和力会更高，而具有良好结合亲和力的分子是其发挥药理作用的前提！！

HYDE 是 SeeSAR 评估结合亲和力（Affinity）的方法[1]，可以直接给出当前结合构象下，分子的结合亲和力（即结合常数 Kd），且在图形界面中对每一个原子的贡献进行直观的展示。

对结合有贡献的原子渲染成绿色，对结合有阻碍地原子渲染成红色，球体的大小代表影响的强弱。这种方式可以让用户对整体的结合一目了然，也为后续的结构改进提供了针对性的方向。
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具体操作：以凝血酶抑制剂重对接为例，提取配体所处的部位为结合空腔，采用标准对接模式进行分子对接。

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Stardard docking - 标准对接

Stardard docking - 标准对接在完成分子对接后，我们也可以通过 Poseview 展示其二维相互作用。Poseview 现已经集成在在线浏览器（proteinplus）中，如需本地版，可直接申请学术免费版。

https://proteins.plus/

怎么进一步提高对接的精准度？？如果已经确定结合模式，比如关键的氢键相互作用，那我们就可以在相应位置设置氢键供体或者受体药效团，使生成的构象在该位置形成氢键相互作用。以 dpp4 的抑制剂缬氨酸吡咯烷 (Val-Pyr)为例。分析晶体结构，主要存在两种结合方式，一是缬氨酸质子化的氨基和 Glu205、Glu206 和 Tyr662 形成氢键相互作用，二是吡咯烷填充了 Ser 630 活性位点处的疏水空腔。

在分子对接时，我们可以同时使用这两种药效团进行约束，在吡咯烷处设置芳环药效团，并在质子化氨基处设置一个氢键供体药效团，最后导入西格列汀，进行分子对接。

处设置一个氢键供体药效团，最后导入西格列汀，进行分子对接。

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分子对接升级版-药效团约束分析对接结果，我们发现西格列汀的构象全部满足我们设定的结合模式。通常，药效团约束不仅可以用于生成特定的构象，也可以用于虚拟筛选的后处理，通过条件的约束，从而得到满足特定结合模式要求的化合物。

▼常见问题.


SeeSAR 为什么采用 HYDE 亲和力评估的方式？


答：分子对接是为了确定结合模式，而确定结合模式是为了更合理的设计药物。如果可以直接评估药物的结合亲和力（即结合常数 Kd），用户会更加直观的了解药物的结合情况（pM-mM）。