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[其他] 结合模式的预测和评估 | SeeSAR

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发表于 2022-4-21 09:05:18 | 显示全部楼层 |阅读模式

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结合模式的预测和评估有助于发现具有良好结合亲和力的化合物,而良好的结合亲和力是化合物发挥其药理作用的前提。分子对接是预测结合模式的一种常规方法,可以在原子层面上,评估分子和靶标可能形成相互作用的必要条件(如疏水相互作用、氢键等),从而为具有良好亲和力的药物提供了设计方向。
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01结合模式的预测
通常我们完成分子对接后,分子和靶标会呈现多种结合模式,如下图中的止痛药扑热息痛。但是,并不是所有的结合模式都是可取的。好的结合模式意味着分子可以和靶标形成更多有利的相互作用,从而增加复合物的整体稳定性。

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SeeSAR 预测结合模式的算法是 FlexX,一种基于片段增量的算法。FlexX 将分子切割成不同的片段,初始片段先被放置于结合部位,然后基于片段生长进一步构建完整的结构。与一次性对接完整的分子相比更加高效。

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02结合模式的评估




完成分子对接后,首先问题就是采用哪种结合模式?!除了个人的经验以外,通常我们会通过打分函数来辅助验证。每一个结合构象(Pose)都对应一个打分。通过打分,就可以粗略的决定最佳的结合构象。一般情况下,打分更好的分子对应靶标结合亲和力会更高,而具有良好结合亲和力的分子是其发挥药理作用的前提!!

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HYDE 是 SeeSAR 评估结合亲和力(Affinity)的方法[1],可以直接给出当前结合构象下,分子的结合亲和力(即结合常数 Kd),且在图形界面中对每一个原子的贡献进行直观的展示。


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对结合有贡献的原子渲染成绿色,对结合有阻碍地原子渲染成红色,球体的大小代表影响的强弱。这种方式可以让用户对整体的结合一目了然,也为后续的结构改进提供了针对性的方向。

具体操作:以凝血酶抑制剂重对接为例,提取配体所处的部位为结合空腔,采用标准对接模式进行分子对接。




,时长01:11

[color=rgba(255, 255, 255, 0.8)]









Stardard docking - 标准对接



Stardard docking - 标准对接在完成分子对接后,我们也可以通过 Poseview 展示其二维相互作用。Poseview 现已经集成在在线浏览器(proteinplus)中,如需本地版,可直接申请学术免费版。


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https://proteins.plus/




怎么进一步提高对接的精准度??如果已经确定结合模式,比如关键的氢键相互作用,那我们就可以在相应位置设置氢键供体或者受体药效团,使生成的构象在该位置形成氢键相互作用。以 dpp4 的抑制剂缬氨酸吡咯烷 (Val-Pyr)为例。分析晶体结构,主要存在两种结合方式,一是缬氨酸质子化的氨基和 Glu205、Glu206 和 Tyr662 形成氢键相互作用,二是吡咯烷填充了 Ser 630 活性位点处的疏水空腔。



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在分子对接时,我们可以同时使用这两种药效团进行约束,在吡咯烷处设置芳环药效团,并在质子化氨基处设置一个氢键供体药效团,最后导入西格列汀,进行分子对接。
处设置一个氢键供体药效团,最后导入西格列汀,进行分子对接。
,时长01:18

[color=rgba(255, 255, 255, 0.8)]












分子对接升级版-药效团约束分析对接结果,我们发现西格列汀的构象全部满足我们设定的结合模式。通常,药效团约束不仅可以用于生成特定的构象,也可以用于虚拟筛选的后处理,通过条件的约束,从而得到满足特定结合模式要求的化合物。

常见问题.


SeeSAR 为什么采用 HYDE 亲和力评估的方式?


答:分子对接是为了确定结合模式,而确定结合模式是为了更合理的设计药物。如果可以直接评估药物的结合亲和力(即结合常数 Kd),用户会更加直观的了解药物的结合情况(pM-mM)。


二维码.jpg




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