【药物档案系列--1】沙格列汀 (12月1日更新)
本帖最后由 dejunchem 于 2012-12-1 10:50 编辑序言：
为更好的活跃论坛气氛，更好的和大家交流，凸显论坛特色，鼓励创新，文献导读与交流模块特推出，药物档案系列贴。通过研究药物的研发档案，获取药物研发的灵感，理解药物研发过程中的理念与原理，大家讨论交流，迸发药物创新设计的火花。
声明：一些文字材料可能来自网络，百度百科等。我想给大家比较全面的信息，来了解背景，更深的了解药物研发的动机。
第一季
二肽基肽酶-4(DPP4)抑制剂沙格列汀（Onglyza）：从理念到市场
2009年7月31日─百时美施贵宝（NYSE:BMY)及阿斯利康（NYSE:AZN)于今日宣布，ONGLYZA™ (saxagliptin沙格列汀片)（一种二肽基肽酶-4(DPP4)抑制剂）已经获得了美国食品药品监督管理局（FDA） 的批准。预计至2014年能带来总计17亿美元销售和专利收入。其主要是通过抑制体内的二肽酰肽酶IV（dipeptidyl peptidase IV，DDP-IV），DPP-IV抑制剂通过抑制人体内被称之为肠降血糖素的激素。肠降血糖素主要是通过增加胰岛内胰岛素的产生，同时减少胰高血糖素的分泌，增加体内糖的利用，从而降低血糖水平。
一 背景
糖尿病（Diabetes mellitus，DM）是一组病因和发病机理尚未完全明确的内分泌－代谢综合征，其特点是慢性高血糖，伴随因胰岛素分泌或作用缺陷所引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱。糖尿病可分为4 型：1 型糖尿病、2 型糖尿病、其他类型糖尿病、妊娠期糖尿病。其中2 型糖尿病占患者群体的90%以上（发病机制如图一）。
当前大部分的治疗手段（图二），存在增加体重和低血糖风险，并且随着病程的延长，β 细胞功能均进行性丧失。因此，保护和恢复β 细胞的功能是目前糖尿病研究的一个热点。胰高血糖素样肽-1 （Glucagon-like peptide-1，GLP-1）作为肠促胰素(incretin)的一种，不仅有葡萄糖浓度依赖性促进胰岛素分泌作用，同时还有保护胰岛β 细胞的作用，为2 型糖尿病（T2DM）的治疗带来了新的希望。
（一) 胰高血糖素样肽与糖尿病治疗（GLP-1）
GLP-1是一种重要的肠促胰素，由分布于远端回肠和升结肠的L细胞合成，在食物中营养物质刺激下分泌释放人血，发挥其生理作用。GLP-1具有葡萄糖依赖性促胰岛素分泌的特性，其促胰岛素分泌作用在血糖浓度升高时出现，血糖浓度恢复正常则消失。
GLP-1由胰高血糖素原基因表达,在胰岛α细胞中,胰高血糖素原基因的主要表达产物是胰高血糖素,而在肠黏膜的L细胞中,前激素转换酶(PC1)将胰高血糖素原剪切为其羧基端的肽链序列,即GLP-1。GLP-1具有保护β细胞的作用 GLP-1可作用于胰岛β细胞,促进胰岛素基因的转录、胰岛素的合成和分泌,并可刺激胰岛β细胞的增殖和分化,抑制胰岛β细胞凋亡,增加胰岛β细胞数量。此外,GLP-1还可作用于胰岛α细胞,强烈地抑制胰高血糖素的释放,并作用于胰岛δ细胞,促进生长抑素的分泌,生长抑素又可作为旁分泌激素参与抑制胰高血糖素的分泌。研究证明,GLP-1可通过多种机制明显地改善2型糖尿病动物模型或患者的血糖情况,其中促进胰岛β细胞的再生和修复,增加胰岛β细胞数量的作用尤为显著,这为2型糖尿病的治疗提供了一个非常好的前景。（GLP-1药物研发的现状这里就不提了，有兴趣的朋友可以帮忙查一下，分享在下面。）
（二) 二肽酰肽酶4与GLP-1
DPP-4，又被称为T细胞表面抗原CD26．是一种细胞表面的丝氨酸蛋白酶。。天然GLP-1的氨基末端第2个氨基酸为丙氨酸，可被DPP-4剪切成为截短的GLP-1(9-36)，失去促胰岛素分泌活性。DPP-4使GLP-1失活的作用快速而不可逆，使得天然产生的活性GLP-1半寿期极短(<2 min)。据目前的研究证据认为，DPP-4在免疫系统中的作用与其酶促作用无关。在体外研究中，高选择性抑制DPP-4的酶活性并不影响T细胞的活化与增殖。因此，DPP-4抑制剂治疗2型糖尿病策略。
（三) 早期二肽酰肽酶抑制剂
早期发现的二肽酰肽酶抑制剂，根据机理可分为可逆性抑制和不可逆性抑制。如图所示：肟酸类化合物4，作为DPP4酶的底物和抑制剂，可以与活性位点丝氨酸残基Ser630，发生共价的修饰。同样发现，类似磷酸化化合物5和硼酸化化合物 6均有类似的效果。值得注意的是化合物6不稳定，硼酸基和氨基成环，失去活性。
尽管此类化合物有效，但是由于化合物的共价修饰，其脱靶的效应很差，可能存在潜在毒性。为了避免这种共价的修饰，一些可逆的抑制剂也在被开发。研究发现化合物Ile-pyrrolidides 8和Ile-thiazolidides 9在体外具有很好的DPP4抑制活性，其抑制常数达到nM级别。其中，化合物9在体内实验中发现较为明显的葡糖糖基化。不过这些结果证实次氨基的吡咯烷结构，是比较优异的DPP4抑制剂骨架。Ferring 公司据此开发得到化合物10，该化合物具有比较优异的“类药骨架”。但该化合物具有天生的缺点----不稳定。负电子的氨基进攻缺电子的氰基，经历13中间体，得到化合物14，而14并为表现DPP4抑制活性。而与此同时Novartis公司，得到先导化合物11,12 在动物模型具有较好的活性。这些化合物的发现证实了开发DPP4。
二 药物研发 （一) 最初的设计尝试 综合前期的研究，基于DPP4抑制剂的开发，有着较好的前景。在前景抑制剂的基础上，nitrilo-pyrrolidines是重要的药效团，但是其化学的不稳定性是主要的缺点导致其半衰期短，生物利用度差。（正如前所述，如化合物10容易环生成无活性的13，14）。Lin等研究者（PNAS 1998，95，14020-14024），在prolyl amide 键上用F的电子等排体替换H，得到了化合15。该化合物有着较好的活性，并且稳定性和生物利用度大大提高。
研发者考虑，不稳定的因素的氨基进攻吡咯环的取代基，能不能在保持药效团的情况下在构象上加以固定，进而阻止分子内环化的产生呐？因此，在还没有晶体信息的背景下，研发者满怀希望的设计合成了一系列的类似物16。该类化合物貌似保持着抑制剂的药效团，并且从构象限制出发，改善了稳定性，但是令人失望的是，这类化合物竟然没有表现出活性！！！（原因在哪里呐？）研发者考虑到，可能是空间构象不能符合酶的口袋，或者是吡咯环上药效团空间的错位。随后，对化合物8进行改造得到的17依然没有表现出活性，进一步证实，可能由于吡咯环上药效团空间的错位导致了活性的丧失。非常有意思的是，Phenomix公司通过环化改造的化合物18，有着显著的活性。这点证实，研发者思路的正确性，但由于缺乏晶体信息，导致药效团的错位，导致了前期研发尝试的失败。既然如此，下一步研发着改如何走呢，请待下期继续……
（既然如此，下一步研发者该如何改造呢，请继续关注……）
期待下文啊 这个太好了如果能提出问题 大家讨论 就帅呆了 另外弱弱的问一下加水印怎么加 北京-构效 发表于 2012-11-29 11:44 static/image/common/back.gif
另外弱弱的问一下加水印怎么加
哈哈，上传图就自动加上拉，狼哥做的吧？ 这个帖子好，等待并关注更新中:) 谢谢大家关注，后期我在更新成电子书的形式吧~~
插图不是很好搞。
大家有什么意见啊，可以提提。
有必要的话，多搞几期。 化合物9在体内实验中发现较为明显的葡糖糖基化.这说明什么问题？ 北京-构效 发表于 2012-11-29 17:56 static/image/common/back.gif
化合物9在体内实验中发现较为明显的葡糖糖基化.这说明什么问题？
说明化合物9的药代性质会因为II相代谢作用而变差。初步分析这个结构，可能是伯胺被UDP-葡糖醛酸基转移酶（UGT)作用生成糖基化代谢物。此外，分子中S醚也可能发生I相代谢，生成大极性的砜类。结构改善策略，可以尝试对伯胺单烷基化或者环合，此外S可以考虑用等排体替换。如有不对之处，大家积极讨论。 北京-构效 发表于 2012-11-29 17:56 static/image/common/back.gif
化合物9在体内实验中发现较为明显的葡糖糖基化.这说明什么问题？
体内容易产生二项代谢，生物利用度不好。
O(∩_∩)O~ 肟酸类化合物4，作为DPP4酶的底物和抑制剂，可以与活性位点丝氨酸残基Ser630，发生共价的修饰。
这个为什么会发生共价修饰？
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