【molecular of this month------October】

dejunchem · 发表于 2013-10-8 15:08:00

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Name: GSK525762，I‑BET762
CAS: 1260907-17-2

Chemical Formula: C22H22ClN5O2
Exact Mass: 423.14620
Molecular Weight: 423.90
Elemental Analysis: C, 62.34; H, 5.23; Cl, 8.36; N, 16.52; O, 7.55

Description :

GSK525762 is a small molecule inhibitor of the BET (Bromodomain and Extra-Terminal) family of bromodomain- containing proteins with potential antineoplastic activity. Upon administration, the BET inhibitor GSK525762 binds to the acetylated lysine recognition motifs on the bromodomain of BET proteins, thereby preventing the interaction between the BET proteins and acetylated histone peptides. This disrupts chromatin remodeling and gene expression. Prevention of the expression of certain growth-promoting genes may lead to an inhibition of tumor cell growth. Characterized by a tandem repeat of bromodomain at the N-terminus, BET proteins, comprising of BRD2,BRD3, BRD4 and BRDT, are transcriptional regulators that play an important role during development and cellular growth.

References

1: Bandukwala HS, Gagnon J, Togher S, Greenbaum JA, Lamperti ED, Parr NJ, Molesworth AM, Smithers N, Lee K, Witherington J, Tough DF, Prinjha RK, Peters B, Rao A. Selective inhibition of CD4+ T-cell cytokine production and autoimmunity by BET protein and c-Myc inhibitors. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Sep 4;109(36):14532-7. doi: 10.1073/pnas.1212264109. Epub 2012 Aug 21. PubMed PMID: 22912406; PubMed Central PMCID: PMC3437860.

2: Maxmen A. Cancer research: Open ambition. Nature. 2012 Aug 9;488(7410):148-50. doi: 10.1038/488148a. PubMed PMID: 22874946.

3: Delmore JE, Issa GC, Lemieux ME, Rahl PB, Shi J, Jacobs HM, Kastritis E, Gilpatrick T, Paranal RM, Qi J, Chesi M, Schinzel AC, McKeown MR, Heffernan TP, Vakoc CR, Bergsagel PL, Ghobrial IM, Richardson PG, Young RA, Hahn WC, Anderson KC, Kung AL, Bradner JE, Mitsiades CS. BET bromodomain inhibition as a therapeutic strategy to target c-Myc. Cell. 2011 Sep 16;146(6):904-17. doi: 10.1016/j.cell.2011.08.017. Epub 2011 Sep 1. PubMed PMID: 21889194; PubMed Central PMCID: PMC3187920.

4: Oliver SS, Denu JM. Disrupting the reader of histone language. Angew Chem Int Ed Engl. 2011 Jun 20;50(26):5801-3. doi: 10.1002/anie.201101414. Epub 2011 May 25. PubMed PMID: 21618372; PubMed Central PMCID: PMC3327163.

5: Nicodeme E, Jeffrey KL, Schaefer U, Beinke S, Dewell S, Chung CW, Chandwani R, Marazzi I, Wilson P, Coste H, White J, Kirilovsky J, Rice CM, Lora JM, Prinjha RK, Lee K, Tarakhovsky A. Suppression of inflammation by a synthetic histone mimic. Nature. 2010 Dec 23;468(7327):1119-23. doi: 10.1038/nature09589. Epub 2010 Nov 10. PubMed PMID: 21068722.

为增加大家讨论机会和知识面，本版推出molecular of this month专题讨论，由大家推荐或版主选择近期上临床或上市药物分子，针对该分子靶点，合成，前景，研发历程，文献，Me too 设计，SAR等等各方面的讨论。以点带面，相互探讨学习，希望大家能积极参加。目的不至于讨论这个分子或者靶点，而是在于凝练大家做药化的思路。

我整理了一下PPt。

http://kuai.xunlei.com/d/cjClCcx6D4pnUgQA94f

dejunchem · 发表于 2013-10-8 15:21:11

临床信息：http://www.cancer.gov/clinicaltr ... olsearchid=10450167

dejunchem · 发表于 2013-10-8 17:52:41

先说说靶点：

BET (Bromodomain and Extra-Terminal) family 蛋白家族属于表观遗传学的范畴，近几年是药物研发的前沿。(具体细节参考Nature Reviews Drug Discovery 11, 384-400 (May 2012) http://www.nature.com/nrd/journal/v11/n5/full/nrd3674.html)。识别和结合至组蛋白修饰蛋白质被称为码的‘阅读器’(这些包括溴结构区，植物homeodomains(PHDs)和甲基-赖氨酸-结合结构区的家族的成员)而 BET属于其中的“reader”,具体归属见图：

BET 溴结构区-含蛋白质家族代表一种重要类别的识别乙酰化赖氨酸残基的组蛋白修饰阅读器蛋白质。在1992年从人类，果蝇和酵母在几种转录上重要基因首次描述溴结构区为一个~110氨基酸结构区是保守的。人类基因组编码42个含蛋白质-溴结构区，各含1和6个间溴结构区，总共包括61个独特人类溴结构区。迄今，已实验确定23/61个人类溴结构区，证实一个保守的疏水性囊袋和1个(和有时2个)乙酰-赖氨酸侧链。这酶在基因编码过程中起着至关重要的作用。这个酶的失调和众多的包括癌症在内的疾病密切相关。（具体参见http://www.nature.com/nrc/journal/v12/n7/full/nrc3256.html）
溴结构区包含，四个-螺旋束被称为αZ，αA，αB和αC。在螺旋束的一端，氨基-和羰基终端会合，这个结构区的模块可能作为一个独立的功能单元与其他蛋白质相互作用的重要模块。其中ZAloop 和BC -loop组成的空腔是识别组蛋白赖氨酸乙酰化的关键口袋。而GSK525762正是结合在这个口袋中，从而阻断了BET对乙酰化赖氨酸的“读取”，使得BET失去“reader”的正常功能，最初干扰基因的编码。

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dejunchem · 发表于 2013-10-8 18:09:35

目前的小分子抑制剂情况

大工-阿里巴巴 · 发表于 2013-10-8 19:26:18

dejunchem 发表于 2013-10-8 18:09

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目前的小分子抑制剂情况

望哥文献整理的系统啊！我真觉得要是做药化的同学都可以响应望哥的想法，大家一起多交流一下啊！

北京-构效 · 发表于 2013-10-9 09:10:55

哇你这主意太好了过不了多久你肯定就是小牛了

北京-构效 · 发表于 2013-10-9 09:28:55

弱弱的问一下，这类抑制剂最快的到什么程度了？一期临床？

dejunchem · 发表于 2013-10-9 18:00:26

北京-构效发表于 2013-10-9 09:28

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弱弱的问一下，这类抑制剂最快的到什么程度了？一期临床？

呵呵，这个应该是最快的了，去年12月进的一期

xubin1205 · 发表于 2013-10-9 22:57:01

模仿ACS的molecule of the week么?

北京-构效 · 发表于 2013-10-10 09:04:49

不过看这个化学结构很怪异，怎么感觉不太靠谱呢

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