重磅药Eylea光辉业绩背后的辛酸史

dejunchem

   重磅药物为医药公司带来巨额的利润来源，让医药公司即便面临专利悬崖也难以割舍对其的青睐。令人不解的是，重磅药物的研发之路为何大相径庭？一些重磅药物，如Avastin（安维汀），在研发之初就获得医药公司的大量经费投入；而Eylea却多次遭遇大型医药公司的唾弃，虽然最后值得庆幸的是，Eylea在拜耳公司的合作下研发成果并获得FDA认证。

   Eylea成功的背后，有艰辛也有趣味故事

    Regeneron公司的Eylea药物作为血管内皮生长因子（VEGR），本应早早在老年湿性黄斑领域与基因泰克公司的诺适得（Lucentis）同台生辉，但上市时间却比后者整整晚了5年，这都是REGN公司合作伙伴决策失误所致。REGN公司最早与宝洁合作开发Eylea，但因对方对医药行业不熟，武断地认为Eylea  在眼药应用方面的商业机会为零。而REGN无法说服宝洁的另一个原因是，当时公司只有动物模型数据，没有用于人体的临床数据，所以宝洁拒绝投资，让该药进入临床试验，并且连续3年拒批该药的临床开发计划，最后干脆把所有权利还给了REGN。

照理，重新获得合作自由的REGN公司公司应该很容易找到新的合作伙伴，但令人纠结的是，大公司宝洁不愿意做这个项目导致其他公司也认为，这不是一个好项目，导致REGN公司与多家药厂洽谈，都没有达成合作意向。而当时REGN公司规模实力太小，无法独立开发Eylea的临床应用，于是在缓慢向前推进该药开发的同时，不得不向其他大药厂推荐该药，试图找到新的合作伙伴，却处处碰壁。

  2003年，基因泰克发表论文，临床数据显示VEGF抑制剂可以阻止血管生成并有效治疗肿瘤，这时候，药厂纷纷给REGN公司打电话，表示愿意就Eylea项目进行合作，这时候，REGN公司的口气变硬了，理由是这个项目已经起航，当初所谈的合作项目投资金额至少要多加几个零才有可能往下深谈。

  最后，REGN公司的CEO终于说服当时的安万特（现在的赛诺菲）合作开发VEGF抑制剂用于眼药和肿瘤的临床应用。有趣的是，安万特在被赛诺菲收购以后，又改变主意，不看好Eylea的眼科临床应用前景，不愿为临床试验买单，希望把该药的眼药适应症权利退还给REGN公司，结果REGN公司协商获得2500万美元补偿，还免费拿回了Eylea眼药的权利，捡了大便宜。赛诺菲与REGN合作项目取舍中的一念之差所造成遗憾是巨大的，它选择放弃的Eylea眼药不仅上市快，销售形势好，给REGN带来财源滚滚，而保留项目不仅还在III期临床，而且未来销售竞争剧烈，未必能比眼药销售业绩好。

一两年后，基因泰克又发表诺适得的临床数据，证明VEGF抑制剂可用于治疗老年性黄斑眼病，再度引起医药企业的极大关注和兴趣。几家大型医药企业提出支付2亿美元首付、里程碑支付和销售提成换取Eyleas的美国市场权利，遭到REGN公司的拒绝。该公司管理层决定保留美国市场营销权，寻找美国以外市场的合作伙伴，前提是必须对销售利润五五分成，最后让拜耳拿下了该药的全球市场权。

  后来居上的拜耳公司成为新的战略合作伙伴，这促使Eylea的开发进度和效率大大提高。功夫不负有心人，凭借出色的临床数据，2011年11月，FDA批准Eylea用于治疗AMD，此前，REGN公司已经获得一个新药批准，但公司真正打翻身仗还是在Eylea批准之后。

  Eylea新药在销售上增长很快，2012年的销售额达8.47亿美元。今年的销售势头也很猛，根据REGN公司最新财报披露的信息，今年第一季度Eylea销售同比增加157％，达3..15  亿美元；第二季度尽管增幅有所放缓，同比增长70%，至3.3亿美元。REGN公司因此Eylea的2013年全球销售额预期提高至13.25亿美元。据生物趋势研究集团（Bio Trends Research Group）的最新报告，Eylea已经超越诺适得，成为AMD最畅销的处方药，占25%的市场份额，罗氏的诺适得退居次席，占有21%的市场份额。尽管安维汀由于价格便宜，仍然占据市场的主要席位，但这属于标签外用药的奇特现象。

黄斑变性病的药物研发

   2006年FDA批准基因泰克上市Lucentis（诺适得）治疗AMD后，生物技术产品陆续在眼科领域推出重磅药。由于诺适得价格昂贵，许多人用不起．后来眼科医生们发现，罗氏的抗癌药Avastin（安维汀）稀释50倍用于AMD治疗，效果也相当不错，该药的标签外使用开始流行。尽管基因泰克从来不打算做安维汀的AMD临床试验，但NIH资助的临床对比试验已经表明：经稀释的安维汀在治疗AMD方面与诺适得效果相仿。目前安维汀用于AMD治疗是通过特定资质的药方分装稀释，由眼科医生处方供患者临床使用，因价格便宜，深受眼科医生和患者欢迎，但因没有准生证，尚未得到FDA的正式批准，在安全使用和生产（分装）质量控制上还有隐患，部分保险公司仍然不接受这种标签外使用。即便如此，罗氏在AMD治疗领域一直处于垄断地位。

  这么大的市场不可能由一家公司独享，许多公司都在开发AMD及相关领域治疗新药。Eylea药物在作用机理上类似于诺适得和安维汀，自2011年11月获FDA批准上市以来，只花不到2年时间就赶超诺适得的销售业绩，成为Regeneron生物技术公司最赚钱的产品，这家诞生仅24年的公司扭亏为盈，股价直线上升，市值超过250亿美元。

  此外，卡南吉医药科技（上海）有限公司于今年3月宣布，公司向上海市食品药品监管局提交了CM082抗癌新药的湿性年龄相关性黄斑变性的临床研究申请，已在1月31日获该局受理，并上报国家药品审评中心进行正式审评。这一口服小分子靶向抗癌新药，其目标是瞄准辉瑞公司已上市的靶向抗癌药舒尼替尼（Sunitinib），保留其药效但大幅降低其毒性。

FDA批准的抗血管内皮生长因子(anti-VEGF)注射药物

药物名称(公司)	商品名	药物分子构建/分子量	批准时间/适应症
Pegaptanib (Eyetech和Pfizer)	Macugen(呱家他尼钠)	VEGF-A165 单体的寡核苷酸(RNA Aptamer)；50 kDa	2004年12月；“湿性”AMD，每月一次注射
Ranibizumab (Genentech和 Roche)	Lucentis(诺适得)	VEGF-A165单体的重组人源化单克隆抗体Fab片段(rhuFab)；48 kDa	2006年6月；“湿性”AMD，每月一次注射
Aflibercept (Regeneron和Bayer)	VEGF Trap-Eye (Eylea)	IgG1-Fc和VEGF受体1和2的人的融合受体蛋白；115 kDa	2011年11月；“湿性”AMD，每两月一次注射

      黄斑变性症相关药物的市场角逐

   由于诺适得已经获得糖尿病性老年黄斑变性等新的适应症，所以尽管在AMD治疗领域，它已退居第二，但今年上半年，凭借新适应症，诺适得的销售额增加了9%。

    REGN不甘示弱，已在扩大新适应症方面提前布局，并取得重要进展。据2013年８月初公司披露的信息，拜耳Bayer/Regeneron共同宣布，Eylea的2个Ⅲ期临床研究结果达到主要终点观察目标，用于糖尿病性黄斑水肿患者，与激光手术相比可以改善视力。这意味着可以比原计划提前1年递交新药申请，预计将给80多万名糖尿病性AMD患者带来新的治疗选择。Eylea将在新的市场与罗氏的安维汀和诺适得展开新的博弈。

   此外，REG N在推广Eylea品牌的过程中找了很好的合作伙伴。通过拜耳强大的全球营销网络，去年Eylea已在欧洲和澳大利亚等市场获得批准。在日本，REGN通过拜耳在日本的子公司与日本最大的眼药公司Santen制药合作促销，收取销售提成。而REGN对Eylea美国之外的销售定价仍有话语权，经过短短不到2年的运作，Eylea的全球销售额迅速上升，不仅成为公司最赚钱的产品，且未来有几十亿美元年销售潜力，已经成为最受眼科医生欢迎的AMD治疗药物。

  Eylea的品牌建立和销售业绩再次向人们证实，创新是企业品牌销售成长的核心动力。一个好产品光靠广告宣传和医药代表促销是不行的，一定要产品自身过硬、有充足的临床数据，并有新颖的作用靶向或机理，才会在概念和临床应用上易被医生接受。

  Eylea的巨大成功不仅体现在REGN公司在创新研发方面的不懈努力，也与公司管理层高超的合作双赢谈判技巧，整合业内优质资源，精准的市场判断和富有成效的营销方式有关。一家连续20多年亏损的公司还能坚持做创新研发，并快速学习，顺利完成商业化转型的过程，实属不易。如今不仅Eylea已建立了品牌药地位，REGN公司的名气也随着公司实现盈利、股票大涨而得到公众认可。

  REGN已经被《科学》杂志读者评为最好的生物医药雇主，其CEO伦纳德·施莱弗尔（Leonard Schleifer）也成了生物医药界在岗时间最长、最有影响力的人物，其首席科学家乔治·雅克波罗斯（George Yancopoulos）也成为业内最有创新活力和研发产出的CSO，  这位前哥伦比亚大学助理教授,  凭借其非凡的创新科研和管理能力,  不仅罕见地以企业家身份当选美国科学院院士  而且赢得业内绝佳口碑,  成为大药厂争相挖角的对象,  但REGN公司董事会惜才如命,  去年给与的薪酬激励高达8000多万美元,  是全球生物医药界待遇最高的企业高管。

  REGN的成功表面上看是Eylea在发力，实质上是靠创新和坚持，当然也有美国默克公司前前CEO罗伊·瓦格洛斯为董事长的董事会和四位诺贝尔奖获得者作为科学顾问团的鼎力支持.  我们推崇REGN这样的伟大公司，也乐见其创新药品牌不断做大，希望它的故事能给国内医药企业家和科学家们带来一些启示。