勃林格殷格翰抗癌药afatinib LUX-Lung临床项目硕果累累

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      勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）宣布，有关抗癌药物afatinib的LUX-Lung临床试验项目的数据已发表于8月1日的《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology），这些数据证明了afatinib在晚期肺癌治疗中的临床益处，并加强了afatinib在EGFR突变阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中的有效性和安全性。

发表于《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）上的3篇文章，其数据包括了关键性LUX-Lung 3 III期注册试验，该试验表明，在治疗EGFR突变阳性NSCLC患者时，与标准化疗相比，afatinib延缓了肿瘤的生长，并改善了疾病相关症状和患者的生活治疗。

3篇文章的主要数据如下：

      *LUX-Lung 3试验数据：证实了afatinib在携带EGFR突变的IIIb或IV阶段肺腺癌患者中相对于业界最佳化疗药物（培美曲塞和顺铂）的优越性。试验中，将afatinib作为一线治疗药物对患者进行了治疗，afatinib患者组疾病无进展生存期（PFS）为11.1个月，而化疗组（培美曲塞/顺铂）PFS为6.9个月。更重要的是，针对携带2种最常见的EGFR突变（del19和L858R）的NSCLC，afatinib患者组PFS达13.6个月，而对照组仅为6.9个月。

      *LUX-Lung 3试验的额外数据：afatinib治疗组疾病进展延迟，患者大都经历了呼吸困难、气短、咳嗽、胸痛等症状的改善，随着时间的推移，afatinib也显着延迟了这些症状的恶化。

      *LUX-Lung 4试验数据：该试验为在日本开展的单组II期试验，在EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗后病情恶化的NSCLC患者开展，数据表明，afatinib治疗组总生存期（OS）达到了19.0个月，无进展生存期（PFS）为4.4个月。这一数据突显了afatinib在这一难治性患者群体中的疗效。

LUX-Lung项目将继续推进，在不同背景和群体的晚期NSCLC患者中调查afatinib的疗效，以充分评估afatinib的潜力。

      afatinib是勃林格殷格翰首个肿瘤学药物，是首个不可逆ErbB家族阻断剂，该药积极的临床证据，加上全新的作用模式，使其成为一种杰出的治疗选择，有望为肺癌患者提供其急需的临床需求。

afatinib于2013年7月15日获得了FDA的批准，以商品名Gilotrif上市，作为一种口服的、新的一线治疗药物，用于经由FDA批准的试剂盒证实肿瘤表皮生长因子受体（EGFR）19号外显子缺失或21号外显子突变（L858R）的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。

   目前，勃林格殷格翰也已向亚洲及其他国家监管当局提交了afatinib的监管审批，用于EGFR突变阳性的局部晚期和转移性NSCLC的治疗。

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     Afatinib是一种EGFR和HER2特异性的不可逆TKI，(反应位点在那呐？)已知其具有可抑制同时有T790M变异和EGFR变异的肿瘤的临床前活性。为了评估其用于先前表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂治疗失败的晚期肺腺癌患者的疗效，来自纪念斯隆 - 凯特琳癌症中心的Miller等人进行了研究。

     

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作用机制     Afatinib与EGFR(ErbB1)，HER2 (ErbB2)，和HER4ErbB4)的激酶结构域共价结合和不可逆地抑制酪氨酸激酶自身磷酸化，导致ErbB信号的下调。
    Afatinib显示自身磷酸化的抑制作用和在体外表达野生型EGFR细胞株的增殖或表达选择性EGFR外显子19缺失突变或外显子21L858R突变，包括在患者中在可到达的afatinib浓度时，至少暂时，某些有一种次发T790M突变。此外，在体外afatinib抑制过表达HER2细胞株的增殖。
    在植入肿瘤或过表达野生型 EGFR或HER2或在一种EGFRL858R/T790M双突变体模型裸鼠中用afatinib治疗导致肿瘤生长的抑制。

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药代动力学 吸收和分布
，Afatinib血浆浓度达峰(Tmax)是2至5小时。在20至50mg范围内最大浓度(Cmax)和从零时至无限时时间浓度曲线下面积(AUC0-∞)值增加略微大于正比例。20 mgGILOTRIF片当与一个口服溶液比较为几何均数相对生物利用度为92%。在体外afatinib与人血浆蛋白的结合是约95%。
一个高脂肪餐相对于空腹条件降低Cmax 50%和AUC0-∞39%[见剂量和给药方法(2.2)]。
代谢和消除
与蛋白共价加合物是afatinib的主要循环代谢物和afatinib的酶学代谢小。
在人中，单次口服剂量[14C]-标记的afatinib溶液后afatinib的排泄主要通过粪(85%)在尿中回收4%。母体化合物占回收剂量的88%。
在癌症患者中重复给药后Afatinib的消除半衰期为37小时。重复给予GILOTRIF的8天内达到稳态血浆浓度导致对AUC蓄积2.8-倍和对Cmax蓄积2.1-倍。

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药物相互作用
P-gp抑制剂和诱导剂对Afatinib的影响：在健康受试者单独服用40mg GILOTRIF与在GILOTRIF给予后6小时时利托那韦(200mg每天2次共3天)共同给药后比较评价利托那韦给药时间相对于单次口服剂量GILOTRIF的影响。当与利托那韦共同给药时，Afatinib的AUC0-∞和Cmax相对生物利用度为119%和104%而当服用GILOTRIF后6小时给予利托那韦为111%和105%。在另外一项研究，当20mg单剂量GILOTRIF前1小时给予利托那韦(200 mg每天2次共3天)，对AUC0-∞对afatinib暴露增加48%和对Cmax为39%[见药物相互作用(7)]。
用一种强P-gp诱导剂，利福平(600 mg每天1次共7天)预-治疗减低对afatinib血浆暴露34%(AUC0-∞)和22% (Cmax)[见药物相互作用(7)]。
P-糖蛋白(P-gp)：根据在体外数据，afatinib是P-gp的某种底物和某种抑制剂。
乳腺癌耐药蛋白(BCRP)：根据在体外数据，afatinib是转运蛋白BCRP的底物和一种抑制剂。
CYP450酶诱导剂和抑制剂对Afatinib的影响：在体外数据表明药物-药物相互作用用GILOTRIF由于CYP450酶被同时用药抑制或抑制作用是不可能。通过CYP450-依赖反应形成的代谢物是在夹心饼干培养人肝细胞总代谢更新的约9%。在人中，对afatinib的代谢酶-催化代谢反应作用可忽略不计。afatinib剂量的约2%被FMO3代谢；未检测到CYP3A4-依赖N-去甲基作用。
Afatinib对CYP450酶的影响：在原代人肝细胞培养中Afatinib不是CYP450酶(CYP1A2，2B6，2C8，2C9，2C19，和3A4)抑制剂或诱导剂。因此，afatinib不可能影响CYP450酶底物的其他药物的代谢。

川大-灰太狼

dejunchem 发表于 2013-8-13 17:51

                               
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药物相互作用
P-gp抑制剂和诱导剂对Afatinib的影响：在健康受试者单独服用40mg GILOTRIF与在GILOTRIF给予后 ...

“afatinib于2013年7月15日获得了FDA的批准，以商品名Gilotrif上市，作为一种口服的、新的一线治疗药物”
你确定它一经FDA批准就作为了临床一线药物了吗？