Novartis购入口服IL-17A拮抗剂（抗风湿药物）【转帖】

dejunchem

                        

      8月6日，Novartis与Ensemble Therapeutics达成合作协议，开发口服IL-17A拮抗剂（大环类化合物），治疗类风湿性关节炎、自身免疫疾病。新闻见http://www.ensemblediscovery.com/news/pdfs/PR08062013.pdf

     大环类化合物（Macrocycles）是指含有12个原子以上的环结构，分子量在500-2000的化合物。按Lipinski规则，分子量超过500，药物的可渗透性、口服生物利用度等成药性可能不好。因此以前的药物设计中很少涉及大环类化合物（天然产物除外），但由于近年PPI（protein-protein interaction）的兴起，小分子明显搞不定蛋白表面开放型的大口袋，于是药物的分子量大幅提升（笔者目前研究的化合物分子量就在1000以上），大环类化合物又重新进入药物化学家的视野。

一个经典的大环类药物就是诺华的环孢素（cyclosporine），该药11个氨基酸构成的环肽，分子量在1200，具有较好的口服活性。另外还发现许多天然环肽具有较好的口服生物利用度，这些药物明显违背Lipinski规则，由此non-Lipinski的概念就诞生了。

     但天然的毕竟不能满足药物筛选的需要，我们需要大规模合成。2004年，一家专门做大环类化合物的公司Ensemble Therapeutics成立，拥有DNA-programmed chemistry药物发现平台技术，将合成的非天然大环类化合物命名为Ensemblins，并且打出一个诱人的广告“small molecules with the power of biologics”，但说白了就是larger than small molecules but smaller than biologics，相比于小分子，它能作用于传统意义上无法成药的靶点，相比于大分子，它能口服。这个广告确实很有效，Ensemble逐渐把Genentech（2012年）、Bristol-Myers Squibb（2009年，1250万美元，每个产品外加2950万美元，2012年扩大合作）、Pfizer（2010年）、Alexion Pharma（2013年）、Novartis（2013年）、Boehringer Ingelheim（2012年）忽悠进来。

                               
登录/注册后可看大图

     Ensemble Therapeutics研究最成熟的是IL-17A拮抗剂（公开的候选药物代号为E-36041），用于治疗类风湿性关节炎。IL-17A拮抗剂能够高选择性地与IL-17A结合，而相比于anti-IL-17A抗体，口服优势也毋庸置疑。目前类风湿性关节炎仍然依赖于抗体，口服药物极少，这也是辉瑞托法替尼备受追捧的原因，IL-17拮抗剂同样也有这种优势。

     Novartis自己也是做IL-17这个靶点的，全人源anti-IL-17A抗体secukinumab即将上市，其III期临床结果击败依那西普，此时选择IL-17A拮抗剂，正好支撑这类药物的广阔钱景。虽然未公布交易额，但IL-17A拮抗剂是Ensemble的品牌化合物，要价肯定不低。


转载自疑夕新浪博客。       

                                                                          

dejunchem

      我觉得分析的很好，转过来和大家探讨探讨。确实现在小分子化合物存在着不少优点，但确实事物都两面型，缺点也比较明显。其实我原来概念里不太看好大环的化合物，主要也是因为Lipinski规则，这篇文章让我改变。

dejunchem

    先别说回帖了，现在连看着人，都感觉越来越少，帖子阅读量都不过十，多少有点凄凉，相比于群的热闹，论坛的发展该何去何从？！
    我个人更喜欢论坛，感觉能记录很多东西，也可以很条理，群里有时候感觉有点杂乱。我还是混论坛吧。