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[研发新闻] Novartis购入口服IL-17A拮抗剂(抗风湿药物)【转帖】

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发表于 2013-8-10 11:02:01 | 显示全部楼层 |阅读模式

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本帖最后由 dejunchem 于 2013-8-10 11:03 编辑

                        
      86日,Novartis与Ensemble Therapeutics达成合作协议,开发口服IL-17A拮抗剂(大环类化合物),治疗类风湿性关节炎、自身免疫疾病。新闻见http://www.ensemblediscovery.com/news/pdfs/PR08062013.pdf

     大环类化合物(Macrocycles)是指含有12个原子以上的环结构,分子量在500-2000的化合物。按Lipinski规则,分子量超过500,药物的可渗透性、口服生物利用度等成药性可能不好。因此以前的药物设计中很少涉及大环类化合物(天然产物除外),但由于近年PPIprotein-protein interaction)的兴起,小分子明显搞不定蛋白表面开放型的大口袋,于是药物的分子量大幅提升(笔者目前研究的化合物分子量就在1000以上),大环类化合物又重新进入药物化学家的视野。
一个经典的大环类药物就是诺华的环孢素(cyclosporine),该药11个氨基酸构成的环肽,分子量在1200,具有较好的口服活性。另外还发现许多天然环肽具有较好的口服生物利用度,这些药物明显违背Lipinski规则,由此non-Lipinski的概念就诞生了。
     但天然的毕竟不能满足药物筛选的需要,我们需要大规模合成。2004年,一家专门做大环类化合物的公司Ensemble Therapeutics成立,拥有DNA-programmed chemistry药物发现平台技术,将合成的非天然大环类化合物命名为Ensemblins,并且打出一个诱人的广告“small molecules with the power of biologics”,但说白了就是larger than small molecules but smaller than biologics,相比于小分子,它能作用于传统意义上无法成药的靶点,相比于大分子,它能口服。这个广告确实很有效,Ensemble逐渐把Genentech(2012)、Bristol-Myers Squibb(2009年,1250万美元,每个产品外加2950万美元,2012年扩大合作)、Pfizer(2010)、Alexion Pharma(2013)、Novartis(2013)、Boehringer Ingelheim(2012)忽悠进来。



     Ensemble Therapeutics研究最成熟的是IL-17A拮抗剂(公开的候选药物代号为E-36041),用于治疗类风湿性关节炎。IL-17A拮抗剂能够高选择性地与IL-17A结合,而相比于anti-IL-17A抗体,口服优势也毋庸置疑。目前类风湿性关节炎仍然依赖于抗体,口服药物极少,这也是辉瑞托法替尼备受追捧的原因,IL-17拮抗剂同样也有这种优势。
     Novartis自己也是做IL-17这个靶点的,全人源anti-IL-17A抗体secukinumab即将上市,其III期临床结果击败依那西普,此时选择IL-17A拮抗剂,正好支撑这类药物的广阔钱景。虽然未公布交易额,但IL-17A拮抗剂是Ensemble的品牌化合物,要价肯定不低。


转载自疑夕新浪博客。       

                                                                          


 楼主| 发表于 2013-8-10 11:06:32 | 显示全部楼层
      我觉得分析的很好,转过来和大家探讨探讨。确实现在小分子化合物存在着不少优点,但确实事物都两面型,缺点也比较明显。其实我原来概念里不太看好大环的化合物,主要也是因为Lipinski规则,这篇文章让我改变。
 楼主| 发表于 2013-8-10 11:08:48 | 显示全部楼层
本帖最后由 dejunchem 于 2013-8-10 11:10 编辑

    先别说回帖了,现在连看着人,都感觉越来越少,帖子阅读量都不过十,多少有点凄凉,相比于群的热闹,论坛的发展该何去何从?!
    我个人更喜欢论坛,感觉能记录很多东西,也可以很条理,群里有时候感觉有点杂乱。我还是混论坛吧。
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