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肝癌药物研发状况与市场分析
肝癌是临床上最常见的恶性肿瘤之一，恶性程度高，病情发展快。全球肝癌发生率较高的国家集中在亚洲、非洲。从目前全球药物研发状况来看，肝癌药物明显少于乳腺癌和肺癌等。由于中国是肝癌的高发区，肝癌药物的研发在我国愈来愈受到重视。本文以IMS R&D Focus 作为数据源，利用TDA 的分析功能及文献调研等方法对肝癌的发病率、全球肝癌药物的研发状况以及肝癌药物的市场情况进行了介绍，以期对我国肝癌药物的研发起到些许借鉴作用。
1.肝癌发病率
根据美国癌症协会公布的调查结果得知，在全世界癌症发生率前14 名当中，肝癌位居第6 名，每年全球新增71 万名肝癌病患。据NCI 公布，2013 年美国肝细胞癌和肝内胆管细胞癌的预计新病例为30,640 人，死亡病例为21,670 人。据英国癌症研究院公公布，英国2010 年4241 人被诊断肝癌，3789 人死于肝癌。而全球肝癌发生率较高的国家集中在亚洲、非洲，其次是中非国家与日本，中国位居全球肝癌发生率的首位，世界上超过50%的肝癌病例发生在中国，目前我国每年发病人数约34.7万，约占全球总发病人数的55%；死亡人数约32.3 万/年，约占全球总死亡人数的45%，在肿瘤相关死亡中仅次于肺癌，位居第二。
2.肝癌药物研发现状
图1：肝癌药物各研发阶段的分布情况（不包括撤回药物）
据IMS 数据库统计（检索日期：2013 年6 月19 日），目前全球肝癌药物有149个，除了少部分撤回研究外，大部分肝癌药物处于临床前和临床各研究阶段。其中临床前的肝癌药物有32 个，临床3 个研究阶段的药物共有77 个，而目前上市的肝癌的药物只有5 个。（注：本文中各研发阶段是指该药物针对肝癌作为适应症的研发阶段，并非该药物的最高研发阶段。）
（1）肝癌上市药物
目前已经上市的5 个药物分别是Nexavar（多吉美）、NOVATRONE（米托蒽醌）、MIRIPLA（米铂）、MILICAN 和ARGLABIN（阿格拉宾）。索拉非尼（sorafenib，Nexavar）是全球首个被批准用于晚期肝癌治疗的分子靶向药物，已被证实可延长晚期肝癌患者的总生存期。它是一种口服多靶点、多激酶抑制剂，可通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）和血小板衍生生长因子受体（PDGFR）阻断肿瘤血管生成，又可通过阻断Raf/MEK/ERK 信号传导通路抑制肿瘤细胞增殖，从而发挥双重抑制、多靶点阻断的抗肿瘤作用。该药已经在保加利亚、埃及、伊朗、拉脱维亚、黎巴嫩和乌拉圭批准用于治疗肝癌，在韩国、日本、中国、欧盟、美国等也作为肝癌治疗药物上市。 Mitoxantrone（NOVANTRONE）是蒽环类抗生素抗肿瘤药。作为肝癌治疗药物已经在加拿大上市。Miriplatin（MIRIPLA）是大日本住友制药株式会社开发的脂溶性铂复合物抗癌药，于2009 年获得日本厚生劳动省批准，用于治疗肝细胞癌。MILICAN 是一种治疗肝癌的新型放射性药物，由韩国Dong Wha 公司开发，已在韩国上市。Arglabin 是一种从生长于哈萨克斯坦的苦艾（蒿）类植物中提取得到的倍半萜γ-内酯，由Paracure 公司（NuOncology，Labs）开发成为一种抗癌药。它能够抑制法尼基转移酶，Arglabin 是目前上市的唯一法尼基转移酶抑制剂。作为肝癌治疗已经在哈萨克斯坦上市。
（2）处于临床研究阶段的肝癌药物
处于临床Ⅰ~Ⅲ期的肝癌药物有77 个，从机制分布来看，临床研究阶段的肝癌药物最多的是蛋白激酶抑制剂，有17 个；其次是酪氨酸激酶抑制剂13 个；再次是血管生成抑制剂12 个，血管内皮生长因子拮抗剂10 个，抗生素类抗癌药物6 个，蒽环类药物5 个（图2）。
临床研究阶段肝癌药物的研发公司较为分散，但这些公司中美国的公司最多，有48 个，其次是日本的公司有25 个，再次是英国的公司有13 个。从3 个研发阶段来看，处于临床Ⅱ期的肝癌药物最多，有49 个；处于临床Ⅰ期的则为10 个。处于研发后期的肝癌药物有19 个（见表6），其中预注册的1 个，临床III 期的18 个。处于研发后期的肝癌药物主要为酪氨酸激酶抑制剂、蛋白激酶抑
制剂、血管生成抑制剂等。
（3）肝癌药物临床研究进展
刚结束的美国临床肿瘤学会2013 年年会（ASCO2013）对肝细胞癌有部分关注。因为晚期肝癌已经有了索拉非尼这个标准治疗方式，新发展的局部或全身治疗要么是跟索拉非尼联用的一线治疗，要么就是作为索拉非尼的二线治疗。具体研究包括一线治疗：使用阿霉素洗脱微球的TACE （DEB-TACE）+索拉非尼的Ⅱ期临床试验；一线治疗：索拉非尼 vs 索拉非尼+吉西他滨+奥沙利铂联用（GEMOX）；一线治疗：索拉非尼+卡培他滨+奥沙利铂（SECOX）；一线/二线治疗：TGF-β 抑制剂（LY2157299）；二线治疗：PF-03446962（ALK-1 单抗）的Ⅰ期临床研究；标志物：VEGF 及VEGFR 的基因多态性与索拉非尼治疗毒性及疗效的相关；一线治疗：Pexa-Vec（JX-594）与索拉非尼的序贯治疗；二线治疗：Regorafenib；二线治疗：Pexa-Vec 的溶瘤免疫治疗；一线治疗： Nintedanib 对索拉非尼的头对头临床试验；二线治疗：Tivantinib 的Ⅲ期临床试验。
3.肝癌药物研发管线分析和市场预测
（1）由于新药投放市场，肝癌市场前景看好
全球商业情报（GBI）调查发现2011 年，在主要的7 个市场（美国，英国，德国，法国，西班牙，意大利和日本），肝癌治疗在3.743 亿美元，从2004 年计，其复合年增长率为21.7%。增长主要由于患病人数的增加和每个病人治疗的年度费用增加，后者的增加时由于多吉美（索拉非尼）在美国和欧洲被批准上市。处于晚期的肝癌临床药物开发包括很多全新的药物和仿制药，它们对肝癌病人有效且安全。一旦这些药物进入市场，市场增长将会非常可观。预计到2018 年市场收入将达到6.443 美元，从2011 年计其复合年增长率达到8.1%。
（2）目前肝癌市场的竞争较弱。
目前肝癌市场的竞争较弱，只有5 种上市药物。多吉美只适用于晚期肝癌病人，而且使用多吉美治疗只能延长3 个月的存活期。一些化疗药物例如顺铂、阿霉素和长春新碱，作为没有被临床试验认可的药物治疗儿童肝癌。使用多吉美的花费大约为每月2770 美元。然而，使用多吉美治疗的直接费用（包括药物费用、医师费用和医院的费用）为每月5400 美元，因此在一些国家比如英国，这些费用不在报销范畴。很多无法承担这些费用的肝癌患者不用这个药物，结果使得肝癌市场中的竞争变得更弱。
（3）多个晚期临床进展的全新药物使得肝癌市场非常强劲。
肝癌药物生产线非常强劲，拥有100 多种处于不同研发阶段的小分子。这些小分子中大部分是全新的分子，既作用于新的受体并且有新的作用机制。临床晚期发展阶段有19 个化合物，其中有7 个血管生成抑制剂、蛋白激酶抑制剂，5 个酪氨酸酶抑制剂，3 个蒽环类抗肿瘤药，3 个抗代谢类肿瘤药，还有光敏剂，免疫增强剂、单克隆抗体等。目前有一些处于临床Ⅲ期研究的小分子，作为治疗肝癌的一线和二线药物，有可能在未来的两三年内影响竞争格局。礼来公司的一种单克隆抗体
ramucirumab（IMC-1121B），Celsion 公司的ThermoDox 预计将在2014 年投放市场；以及2015 年的PrevOnco 将会进一步推动市场。
（4）在有效性和安全性方面肝癌市场还存在很多未满足的需求。
在肝癌市场，有关有效性和安全性方面还有高度未满足的需求。被诊断患有肝癌的病人中有超过90%处于45 岁到85 岁之间。多吉美是FDA 批准的用于晚期肝癌患者的药物。然而，服用多吉美治疗的病人期中位存活期只比安慰剂组病人多三个月。此外，多吉美安全性低。服用多吉美的病人报告产生3 级和4 级不良反应的比例分别为39%和6%。因此，经评估，在肝癌市场中高度未满足的需求占56%或1.317亿美元。由于很多新药及仿制药预期将投放市场，大多数新药都是针对早期肝癌的，因此它们将被用于治疗那些目前没有治疗选择的病人。
参考文献：
1.GBI Research. Liver Cancer Therapeutics Market to 2018
2.Globle Data.Liver Cancer -Drug Pipeline Analysis and Market Forecasts to 2016
3.IMS LifeCycle. http://newlifecycle.imsportal.com/lifecycle/home.asp.
4.Katherine A. McGlynn1 and W. Thomas London.International Liver Cancer Incidence
5.NCI. http://www.cancer.gov/cancertopics/types/liver
6. Siegel R et al: Cancer statistics, 2012. CA Cancer J Clin 2012, 62:10-29.
7.Trends—Letter. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev February.2012,21:384.
8.丁香园. ASCO2013：肝细胞癌临床研究结果大放送.
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发表于 2013-7-19 10:19:20
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