中外学者Nature杂志获2012诺奖研究新突破

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来自斯克里普斯研究所（TSRI），中国科学院等处的研究人员发表了题为“Structure of the human glucagon class B G-protein-coupled receptor”的文章，绘制并分析了人胰高血糖素G蛋白偶联受体受体的三维原子结构，这种受体主要存在于肝，肾细胞中，能用于调控血液中的葡萄糖水平，是潜在的II型糖尿病治疗药物的靶标。

这一研究成果公布在Nature杂志上，是G蛋白偶联受体（GPCR）研究领域的又一重要成果。GPCRs是一类与G蛋白有信号连接的受体家族，调控着细胞对激素，神经递质的大部分应答，以及视觉，嗅觉，味觉等。目前药物市场上至少有一半的小分子药物是GPCR的激活剂或者拮抗剂，2012年诺贝尔化学奖就颁给了“G蛋白偶联受体”结构研究。

具有挑战性的G蛋白偶联受体

在过去的十年间，科学家们通过X射线结晶技术推导出了不少G蛋白偶联受体的结构，到目前为止，这些结构包括β2肾上腺素受体，A2A腺苷受体（活性和休眠状态），S1P1受体，CXCR4趋化因子受体，D3多巴胺受体，组胺H1受体，kappa阿片受体，痛觉受体，5-羟色胺的受体5HT1b和5-HT 2B，和SMO平滑受体（F类受体），这些都是靶向各种人类疾病的重要的治疗靶标。

以上这些受体，除了SMO受体属于F类受体外，都属于“A类”G蛋白偶联受体，这类受体的结构和蛋白序列特征较为常见。而对于结构生物学家来说，“B类”G蛋白偶联受体更具有挑战性，其中包括胰高血糖素受体以及一些密切相关的蛋白质分子。

    “这些受体与A类受体具有很大的不同，因为它们在细胞膜内外都有关键的功能结构域，因此来自A类受体的研究经验不完全适用于此类受体”，文章作者之一，Vsevolod Katritch表示。

控制血糖的潜在方法

     胰高血糖素受体和其相关的GLP1和GIP受体在人体葡萄糖调控过程中扮演了重要的角色，在禁食期间，通过被胰高血糖素激活，胰高血糖素受体能开启开关，释放肝脏和其他部位中储存的葡萄糖到血液中。因此调节胰高血糖素受体的活性，是控制血糖的一种方法。

此前曾有其它实验室报告过胰高血糖素受体小部分可溶区域（胞外结构域）的晶体结构。但是受体的关键部位结构尚不清楚。

      在这篇文章中，研究人员经过多次尝试，终于获得了受体跨膜结构域可用于结晶研究的结晶结构。他们借助于来自A类GPCR研究中的一个关键创新技术，利用一个特殊的“融合蛋白”将分子抓紧在一起，最终获得了分辨率为3.4埃的三维结构。之后研究人员进行了分析，证明这种受体与A类GPCR存在两个关键的区别特征，其一是一个异常长的柄状片段，能连接跨膜区与最外层，把手样的结构域区域。另一个是跨膜区中的一个非常大的“口袋”，预计胰高血糖素肽的N-末端部分是停靠在这里。

   “如果设计一种药物分子，紧贴到那个口袋中，那么这种分子就可能需要比正常靶向A类GPCR的药物要大”文章的作者Fai Yiu Siu说，一些制药公司正在努力开发专门针对这种结构及相关受体的药物。“因此他们设计的药物不能是肽，也许是更大一些的分子，与正常特征的其他药物不同。”

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    7月18日（北京时间）国际权威学术期刊《自然》在线发表了由美国Scripps研究所和国家新药筛选中心/中国科学院上海药物研究所等单位的科研人员合作解析的人胰高血糖素受体（Glucagon receptor）七次跨膜区域的三维结构，从而改变了长期以来在B型G蛋白偶联受体（G-protein coupled receptor, GPCR）结构研究方面所遭遇的困境。
     胰高血糖素（Glucagon）是由胰岛α细胞分泌的一种激素，于1953年被分离沉淀而取得结晶。人类胰高血糖素是以N-末端组氨酸为起点，C-末端苏氨酸为终点的29个氨基酸组成的一条单链肽，分子量为3485。胰高血糖素通过与肝肾等靶细胞表面的B型G蛋白偶联受体进行特异性结合，激活下游信号转导通路，发挥生理效应。与胰岛素的作用相反，胰高血糖素是一种促进分解代谢的激素，具有很强的促进糖原分解和糖异生作用，使血糖明显升高。影响胰高血糖素分泌的因素很多，血糖浓度是重要的因素。血糖降低时，胰高血糖素胰分泌增加；血糖升高时，则胰高血糖素分泌减少。胰岛素可通过降低血糖间接刺激胰高血糖素的分泌，它们二者是一对作用相反的激素，与血糖水平构成负反馈调节环路，其受体是公认的抗2型糖尿病药物作用靶点。
G蛋白偶联受体与多种疾病相关，许多现代药物都是以这类受体为靶点的。G蛋白偶联受体分为A、B、C、D、E和F六种类型，但迄今已获解析的三维结构均属于A型，B型受体的分子面目一直未被揭开。
    来自中国、美国、荷兰及丹麦等国的科学家紧密合作，选择小分子配体稳定受体结构并促进晶体生长，首次获得了分辨率为3.4埃的人胰高血糖素受体七次跨膜区域的蛋白晶体，通过对晶体结构和128个突变受体亲和力分析，构建了该受体与胰高血糖素进行分子识别的结构模型。研究表明，胰高血糖素受体与A型G蛋白偶联受体相比，其与配体的结合“口袋”更大，第一跨膜螺旋向细胞膜外延伸出3个α螺旋，形成“茎”样结构，用以“捕捉”胰高血糖素，使其氨基端插入跨膜区而与受体结合。
领衔这项研究的Raymond Stevens教授和王明伟研究员均为国家“千人计划”专家，分别得到美国国立卫生研究院和“重大新药创制”国家科技重大专项等的经费资助。同期《自然》还发表了由英国科学家解析另一个的B型G蛋白偶联受体—人促肾上腺皮质激素释放因子受体1（Corticotropin-releasing factor receptor 1）的立体结构，并刊载新闻评述，认为这两个受体七次跨膜区域结构的成功解析是G蛋白偶联受体研究领域的一个重大突破。
全文链接: http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature12393.html
新闻评述: http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature12413.html

                               
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最先解析的两个B型G蛋白偶联受体晶体结构

                               
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人胰高血糖素受体7次跨膜区域结构及其与A型G蛋白偶联受体的比较

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需要文献的找fmt机器人下吧，不浪费论坛空间了

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为什么说设计的药物不能是肽？