进阶版-结合模式的预测和评估 | SeeSAR

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在过去的几十年，评分函数已经获得了充足的发展，但是能够 100% 可靠地预测化合物结合模式以及活性的算法仍未攻克。

上一篇文章我们介绍了结合模式的预测和评估、以及通过药效团约束来增加预测的精准度。在一种更加普遍的情况下，如果已经解析了分子和靶标的晶体结构，而且我们对接的系列化合物都是在这个分子核心骨架的基础上衍生而来的，那我们就可以进行更加高效的对接。

一：Template docking - 模板对接

以 Nathanael S. Gray早年在 science 上发表的一篇 CDK2 抑制剂的文章为例[1]。在此之前，roscovitine 和 CDK2 复合物的晶体结构已经解析[2]，通过和 CDK2-ATP 复合物的结构进行比较，我们可以发现两种分子中嘌呤环的结合模式有很大的区别。

仔细分析 roscovitine-CDK2 的晶体结构，可以发现由于嘌呤环的旋转，使得嘌呤环的 2位、6 位和 9 位可以引入新的取代基，这就为提高亲和力和选择性提供了结构基础。

受这种结合模式的启发， Gray 以2-氟-6-氯嘌呤骨架为起始，通过 2 位和 6 位的取代反应、以及 9 位的烷基化合成了一系列 2,6,9-三取代嘌呤数据库。

Colibri 构建组合文库

对于这种核心骨架（嘌呤环）结合模式已知的情况，我们可以直接进行模板对接。模板对接首先会将化合物和模板分子（嘌呤环）进行叠合，并通过片段生长构建完整化合物。由于模板分子在靶标中的空间位置已知，所以模板对接和标准对接相比更加高效，精准度也更高。进行模板对接前，我们先将 roscovitine 中多余的结构删除，仅保留嘌呤环。随后导入 Colibri 构建的 2,6,9-三取代嘌呤数据库，选择嘌呤环为模板，点击模板对接。

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可以发现通过模板对接，数据库中化合物的核心结构嘌呤环都具有正确的结合模式，与标准对接相比更加聚焦和高效。通过这种组合化学和基于结构的药物设计，Gray 最终发现了最早一批的 CDK 选择抑制剂 Purvalanol。

二：Similarity Scanner - 三维相似性叠合

当化合物具有相似性质时（如结构或者药效团），也可以不进行对接，而是直接进行三维空间叠合，然后计算化合物的亲和力。这些相似性的化合物可以是来自 infiniSee 相似性检索得到，也可以是通过R基团替换、骨架跃迁等获得。

依法韦仑（efavirenz）[3]和依曲韦林（etravirine）[4]在艾滋病这场战役中具有巨大的贡献，单纯看他们的二维结构似乎很难联系到一起，但是在口袋中进行叠合后，会发现两种抑制剂的药效团在空间中高度吻合。

以依法韦仑的结构为模板，导入数据库，设计最低相似度为 0.6，构象设置为 10，进行三维空间叠合，然后将生成的构象导入到分析模式中，计算亲和力。构为模板，导入数据库，设计最低相似度为 0.6，构象设置为 10，进行三维空间叠合，然后将生成的构象导入到分析模式中，计算亲和力。

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基于favirenz 的三维结构发现 Etravirine

可以发现，通过三维叠合，首先过滤了一部分和依法韦仑三维相似性较低的化合物。然后通过亲和力计算，成功的从一系列诱饵中发现了依曲韦林。

由于化合物具有一定的空间构象，所以当没有靶标结构时的情况，三维叠合也可以完美的运用于基于配体的设计，如勃林格殷格翰此前 GPR119 激动剂的设计，通过文献和专利检索到四种结构不同的 GPR119 激动剂，并以这些化合物作为模板，通过 FTrees 进行相似性检索得到系列化合物，然后目选、合成和生物测定，最后发现了两种全新GPR119激动剂的骨架结构。

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