文献精读系列一 : Part B 精读

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                                                                             文献精读系列一： Part B 精读

     多多少少有点失望,经过几天的文献征集,论坛800号人,仅有14人投票，可能在文献选择上有点问题。Nature Communications 文献以50%比例，赢得了这次精读。
http://www.bioms.org/thread-522-1-1.html
拟进行为期一周的精读，分为以下几个部分，每天一小模块。
1 背景知识（4月20）
2 摘要及introduction（4月21）
3 实验结果（1）----化合物设计（4月22）
4 实验结果（2）----分子模拟（4月23）
5 讨论（4月24）
6 文献创新点及问题探讨（4-25)

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1 背景知识（4月20）

   表观遗传学 8 楼

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2 摘要及introduction（4月21）

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3 实验结果（1）----化合物设计（4月22）

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4 实验结果（2）----分子模拟（4月23）

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5 讨论（4月24）

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6 文献创新点及问题探讨（4-25)

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背景先重表观遗传学说起吧~
      在过去的15年里，科学家们对于表观遗传学调控开展了广泛热烈的研究。研究结果表明DNA甲基化、组蛋白修饰、核小体重塑和RNA介导的靶向作用调控了对于癌症发生至关重要的多种生物学过程。结合过去利用针对染色质调控子的表观遗传药物所获得的有前景的临床与临床前实验结果，预示着表观遗传学在癌症中占据中心地位时代的到来。
     染色质是由DNA和组蛋白构成的大分子复合物，为包装我们完整的基因组提供了支架。它包含着真核生物细胞的可遗传物质。染色质的基本功能蛋白是核小体。它是由147bp的DNA环绕着H2A、H2B、H3和H4四种组蛋白各两个分子组成的组蛋白八聚体构成。一般简单而言，染色质可被分为两个组要部分：第一是高度凝缩的异染色质，迟复制，主要包含失活基因；第二种则是常染色质，它相对开放包含大多数的活性基因。对于核小体协调调控的研究表明其所有组件均会受到共价修饰，根本上改变了它们的组织和功能。
     表观遗传学被定义为“在基因组序列不变的情况下，可以决定基因表达与否并可稳定遗传下去的调控密码”。这些密码包括DNA的“后天性”修饰（如甲基化修饰）、组蛋白的各种修饰等。与经典遗传学以研究基因序列决定生物学功能为核心相比，表观遗传学主要研究基于染色质事件对于这些“表观遗传密码”的建立和维持的机制，及其如何决定细胞的表型和个体的发育。因此，表观遗传密码构成了基因（DNA序列）和表型（由基因表达谱式和环境因素所决定）间的关键信息界面，它使经典的遗传密码中所隐藏的信息产生了意义非凡的扩展。表观遗传学调控是一个动态、可逆的形成正常或疾病状态的细胞表型的过程。在分子水平，表观遗传调控包括各个层次的DNA和含有DNA的蛋白（如组蛋白）的共价修饰。通过组蛋白乙酰化和甲基化来介导表观遗传学信号传导的关键蛋白家族，包括组蛋白脱乙酰基酶、蛋白甲基转移酶、赖氨酸脱甲基酶等。这些蛋白家族成为新兴的潜在药物靶点。

    其他的参考Cell综述：癌症表观遗传学.在这篇综述文章中，作者们提供了关于这些表观遗传学信号理解的最新进展，讨论了它们在癌症形成中的作用。他们还提供了迄今在调控DNA、组蛋白和染色质重塑修饰的表观遗传信号中的所有复发癌症突变的综合列表。作者表示还将进一步描述旨在靶向表观遗传调控子的现有的和新兴的药物治疗。

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    接着在说说表观遗传学的药物研发吧.
    这块没有做过专门的数据统计，大概说一下。HDAC 这块是大家再熟悉不过的了，也是目前研究最深多最广的表观遗传学家族。其实，表观遗传学靶点还很多，主要包括一下几个亚家族。

这里讲到的是DNA的 蛋白的 methyltransferase，其红色分支的DOT1L, DOT1 样, 组蛋白H3 甲基转移酶

具体参考Nature Reviews Drug Discovery 综述 Epigenetic protein families: a new frontier for drug discovery

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DOT1L, DOT1 样, 组蛋白H3 甲基转移酶
机理为：

目前该化合物晶体已经被解析：Protein Data Bankentry ：3SR4

目前一些组蛋白H3 甲基转移酶抑制剂都是SAM的竞争性底物。