【药物档案系列-1】：partA 实例征集

dejunchem

     昨天看到几位论坛朋友在群里讨论药物研发的事例，感觉效果很不错，能学到不少东西。为更好的活跃论坛气氛，更好的和大家交流，凸显论坛特色，鼓励创新，文献导读与交流模块特推出，药物档案系列贴。通过研究药物的研发档案，获取药物研发的灵感，理解药物研发过程中的理念与原理，大家讨论交流，迸发药物创新设计的火花。鉴于药物研发事例不同于单篇文献，特举办药物档案系列与文献精读形成姊妹篇，隔周举行集中讨论。先进行事例征集投票。
     由于时间和个人能力有限，希望大家一块参与。凡提供一下三种药物基本信息者，奖励5-10金币。
     投票期为一周，得票最高者药物，版主提供相关研发文献，开始发分模块起讨论，涉及药物设计，合成，药代动力学等各方面内容。

              1 RALOXIFENE 雷洛昔芬

        2 SILODOSIN   赛洛多辛

        3   SAMSCA      托伐普坦

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1 RALOXIFENE 雷洛昔芬

【制造商】 : 美国礼来公司
【药理活性】：为一种选择性雌激素受体调节剂（ SERM ），雷洛昔芬对雌激素作用的组织有选择性的激动或拮抗活性。它是一种对骨骼和部分对胆固醇代谢（降低总胆固醇和 LDL- 胆固醇）的激动剂，但对下丘脑、子宫和乳腺组织无作用。 雷洛昔芬的生物学作用，如同雌激素一样是通过与高亲和力的雌激素受体结合和基因表达的调节为介导的。这种结合引起不同组织的多种雌激素调节基因的不同表达。最近的资料表明雌激素受体至少可以通过两种有配体、组织和 / 或基因特异性的旁路调节基因表达。 绝经后体内可利用的雌激素减少，导致骨吸收明显增强，骨量丢失和骨折的危险性显著增加。绝经后的前 10 年内骨丢失明显加快，尽管骨形成也代偿性加快，但不足以补偿骨吸收增强所致的骨丢失。雷洛昔芬预防骨质疏松症适用于绝经 10 年以内的妇女.而意于治疗骨质疏松症的雷洛昔芬（Raloxifene）最终成为治疗乳腺癌的药物。

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2 SILODOSIN   赛洛多辛


       Silodosin是日本Kissei制药公司发明的α1－受体拮抗剂，可用于治疗与良性前列腺增生（BPH）或肥大相关的症状。Kissei公司与Daiichi Sankyo公司合作申请，已于2006年5月在日本获得上市批准，使用的商品名是Urief（R）。Kissei公司还将silodosin授权给美国Watson制药公司，后者最近在2008年8月获FDA申请上市。
【药 效 学】
　　西洛辛为选择性α1A-肾上腺能阻滞剂，临床前研究表明，其对尿道的选择性效应分别较哌唑嗪(prazosin)和坦洛辛高12和7.5倍。西洛辛能明显抑制去甲肾上腺素引起的人前列腺收缩；对大鼠良性前列腺肥大模型的膀胱活动亢进有剂量依赖性的抑制作用，并能提高膀胱收缩的压力阈值。这些数据提示，西洛辛除可改善膀胱功能外，对缓解良性前列腺肥大相关症状也有效。
　　良性前列腺增生（BPH）是老年男性常见病之一，以前列腺的非恶性增大为特征。在60岁或以上的老年人中有50%以上患有此症，而在85岁及以上的老年人中有90%以上者发病。其发病原因尚未阐明，一般认为与性激素和胆固醇等的分泌、代谢失调有关。有人认为，老年人因垂体－促性腺激素－睾丸的作用途径减弱或因内源性变化，使睾丸退化、性机能下降、睾酮值降低、前列腺因结缔组织增多，使腺上皮改变、前列腺增大。前列腺的增大会压迫尿道，导致膀胱尿流不畅，甚至堵塞膀胱出口。在人类前列腺中存在α1A-肾上腺素受体，该受体的激活会加重尿道梗阻和排尿困难症状。因此，通过阻断α1A-肾上腺素受体的结合，可使梗阻的前列腺平滑肌松弛，从而改善症状。

【临床研究】
　　在对药物与α1受体的结合程度进行评估时，采用了有关Silodosin与人和大鼠体内前列腺α1受体结合的有关参数。结果表明，口服用药0.5～6小时后，被药物结合的α1受体比率在60%～90%范围内，24小时后降为40%。
　　与同类药物哌唑嗪和坦索罗辛不同，Silodosin（赛洛多辛）对位于前列腺和膀胱颈的α1A－受体有高度选择性，而对α1B－和α1D－受体的亲和力不明显。它阻滞这部位的α1A－受体，松弛平滑肌，导致尿流速改善和BPH症状减轻。Silodosin对α1A－受体的选择性结合较对心血管相关的α1B－受体的选择性大，从而使对目标器官的活性最大化，而对血压的潜在影响最小化。多中心、随机双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，923例BPH患者每天1次口服8mg本品，12周。主要终点以国际前列腺症状分（IPSS）测定，与安慰剂组比较，BPH症状显著改善。次要终点包括尿流速和生活质量的改善也明显。在2项研究中发生率大于2％的最常见副作用是射精（精液）减少和眩晕。

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3 SAMSCA      托伐普坦



    FDA于2009年5月19日已经批准托伐普坦片（tolvaptan，Samsca）治疗低钠血症，本品是唯一获准治疗该症的口服型选择性加压素拮抗剂；
      托伐普坦片可用来治疗由充血性心衰、肝硬化以及抗利尿激素分泌不足综合征导致的低钠血症。FDA新药审评中心心血管与肾病产品的主任NormanStockbridge医学博士对外发表声明时称：随着托伐普坦片的获准，医生对治疗低钠血症又多了一种新的选择，当血浆中钠离子浓度降低时，为了保持细胞内外的钠离子浓度平衡，细胞外的液体就会进入细胞内，这样细胞就会肿胀。当脑细胞肿胀时，就会导致各种低钠血的症状出现。包括头昏、虚弱、头痛、恶心、意识错乱以及意识减缩和惊厥发生。严重的低钠血症会导致昏迷和死亡，目前托伐普坦片在重度低血钠患者中还无相应的研究。
托伐普坦片可以升高血浆中钠离子浓度，帮助多余的水分从尿液排出。在临床研究中，本品与安慰剂相比，明显升高了患者血浆中的钠离子浓度。托伐普坦片的黑框警告为患者必须在血钠浓度密切的监控的医院里服用。因为血钠浓度如果升高的过快将导致严重的渗透性脱髓鞘综合征出现。
     托伐普坦是由Otsuka公司开发非肽类AVP2受体拮抗剂，仅需一日1次口服。近年来报道的多项针对本品用于CHF治疗的临床随机对照研究均提示，口服托伐普坦能明显减轻患者体重和水肿，且不破坏血电解质平衡，并能有效升高CHF患者并发的低血钠。托伐普坦耐受性好，治疗中不必限制水的摄入。常见不良反应为口干、渴感、晕眩、恶心、低血压等。
   不过,2013年1月25日，美国食品与药物管理局（FDA）提醒医务人员应用托伐普坦（Samsca）与明显的肝损害相关。

SYPHU_me

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blue_cat

能不能增加阿瑞匹坦

dejunchem

blue_cat 发表于 2013-4-22 08:23

                               
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能不能增加阿瑞匹坦

不知道能不能提供相关的文献或研发材料?

mollyzhang

有QQ群我能加吗？？ 也是药化的