基于电片段的可逆性共价激酶抑制剂的合理设计（JACS）

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      石头兄的大作《方兴未艾之不可逆蛋白激酶抑制剂》(http://www.bioms.org/thread-142-1-2.html)引起了论坛的大讨论。随后大Me姐有在此基础上，进一步深入讨论了《解决不可逆抑制剂之脱靶实例》http://www.bioms.org/thread-148-1-2.html。如何实现共价键抑制剂的可逆性问题。在这里针对上述两篇大作，如何合理设计可逆性共价激酶抑制剂，作者提出了解决问题的事例, 即基于电片段

的药物设计（Electrophilic Fragment-Based Design)拿出来和大家分享。

Electrophilic Fragment-Based Design of Reversible Covalent Kinase Inhibitors

基于电片段的可逆性共价激酶抑制剂的合理设计

ABSTRACT: Fragment-based ligand design and covalent targeting of noncatalytic cysteines have been employed to develop potent and selective kinase inhibitors. Here, we combine these approaches, starting with a panel of low molecular-weight, heteroaryl-susbstituted cyanoacrylamides, which we have previously shown to form reversible covalent bonds with cysteine thiols. Using this strategy, we identify electrophilic fragments with sufficient  ligand efficiency and selectivity to serve as starting points for the first reported inhibitors of the MSK1 C-terminal kinase domain. Guided by X-ray co-crystal structures, indazole fragment 1 was elaborated to afford 12 (RMM-46), a reversible covalent inhibitor that exhibits high ligand efficiency and selectivity for MSK/RSK-family kinases. At nanomolar concentrations, 12 blocked activation of cellular MSK and RSK, as well as downstream phosphorylation of the critical transcription factor, CREB.
          摘要：基于片段化的配体设计和靶向非催化域色氨酸的手段以成为开发具有高效性，高选择性激酶抑制剂的重要手段。在这片报到里，我们联合这些策略，以我们先去证实具有较好可逆性共价修饰色氨酸硫醇键的小分子, 芳香基团取代氰基丙烯酰胺为起始分子，运用这些策略，我们首次报到了在电性和选择性均能很好锲和激酶MSK1碳末端的选择性高效性配体。再借助单晶衍射，引入吲哚优势片段，得到了骨架12（化合物RMM-46）。这个分子在可逆性和选择性抑制MSK/RSK家族激酶上表现出极为优越的活性：在纳摩尔级别即能好阻断细胞内MSK和RSK的激活，并且现在的下调关键转录因子 CREB的磷酸化水平。

J. Am. Chem. Soc., Article ASAP

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之所以原来丙烯酰胺能够表现出可逆性，是因为羰基α-位被一个吸电子的氰基取代，当巯基加成到β-位时，α-位上的C-H可以更容易去质子化，形成C负中间体（因为有CN分散电子，所以结构相对稳定），因此，加成反应表现出一定的可逆性（消除反应）。原理图如下：

Lee, C.-U.; Grossmann, T. N. Reversible Covalent Inhibition of a Protein Target. Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51 (35), 8699-8700.