缬沙坦合成新工艺

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      缬沙坦为血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，是近年研发成功的新一代抗高血压药物，其疗效确切，不良反应较小，现已广泛应用于国内外临床中。

经过数年发展，我国已成为全球缬沙坦原料药的主要生产国之一，年产量不断增加，目前全国共有44个缬沙坦原料药和制剂的生产批准文号，原料药生产企业有十几家。

       近年来，我国企业的科技人员对缬沙坦原料药的生产工艺和技术进行了深入的研究和探索，提出了许多新工艺和新技术，仅国家知识产权局公开的我国企业申请的发明专利就有20余条：

      张家港市华昌药业有限公司庞宝华等人的发明专利：“一种缬沙坦的制备方法”于2012年8月1日公开，专利号：CN102617498A。

该发明涉及一种缬沙坦的制备方法，其以L-缬氨酸为原料，直接与苄醇反应，生成L-缬氨酸苄酯，再与BBTT缩合，得到N-｛[2’-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基）-(1，1’-二苯基)〕-甲基｝-L-缬氨酸苄酯，然后与正戊酰氯发生酰化反应得到N-(1-氧戊基）-N-｛ [2’-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基）-(1，1’-二苯基）-4-基]-甲基｝-L-缬氨酸苄酯，最后在酸性条件下将苄酯水解成羧酸同时脱去四氮唑环的保护基，得缬沙坦。

该发明全部反应过程为“一锅反应”，提高了反应的选择性，同时提高了缬沙坦的合成收率，所采用的“一锅反应”工艺简化了操作程序，减少了中间体制备过程中有机溶剂的使用，降低了对环境的污染。

      吉林三善恩科技开发有限公司韩冰等人的发明专利：“一种缬沙坦有机药物共晶及其制备方法”于2012年10月3日公开，专利号：CN102702118A。

该发明属于有机药物新晶型技术领域，具体涉及一种缬沙坦有机药物共晶及其制备方法。新晶型是由4个缬沙坦分子和4个乙醇分子通过氢键作用组成缬沙坦药物共晶基本结构单元；X方向上，一个缬沙坦分子中四氮唑上的H原子作为氢键给体与另外一缬沙坦分子中羰基上的O原子作为氢键受体形成氢键；Y方向上，缬沙坦分子中羧基上的H原子作为氢键给体与乙醇分子中的O原子作为氢键受体形成氢键；乙醇分子中羟基上的H原子作为氢键给体与缬沙坦分子中羧基上的O原子作为氢键受体形成氢键；Z方向上，缬沙坦分子中羧基上的H原子作为氢键给体与乙醇分子中的O原子作为氢键受体形成氢键。

该发明制备的药物有望显著提高缬沙坦口服制剂的生物利用度。

     中国科学院上海药物研究所梅雪锋等人的发明专利：“缬沙坦的多晶型及其制备方法”于2012年7月25日公开，专利号：CN102603663A。

该发明公开了缬沙坦晶型E和晶型F两种新晶型及其制备方法，运用XRD、显微拉曼光谱仪、红外光谱、DSC、TGA、DVS等手段对新的晶型进行了全面表征。新的晶型具有更加优良的物理化学和成药性能。该发明涉及的缬沙坦新晶型制备方法简单，容易控制，重现性好，可以稳定获得目标晶型。

安徽现代天然生物有限公司沈仕群的发明专利：“一种改进的制备缬沙坦的方法”于2012年7月18日公开，专利号：CN102584733A。

该发明公开了一种改进的制备缬沙坦的方法，通过对以往专利制备缬沙坦所需要的一些步骤的改进；将（N-（1-戊酰基）-N-｛4-〔2-（5-氰基）-苯基〕苄基｝-L-缬氨酸甲酯缬沙坦、叠氮化钠、三乙胺盐酸盐和溶剂加入到反应器中，直接进行重氮化反应，反应完全后，再加入氢氧化钠溶剂进行皂化反应，所得产物再进行纯化，最后得到高纯度的缬沙坦产品。

该发明方法重氮化反应的时间短，减小能量的损耗，反应过程环保，产物收率和纯度高，极大地降低工业生产成本，使工业生产更容易实现。

      浙江新赛科药业有限公司杨和军等人的发明专利：“一种缬沙坦消旋体的回收方法”于2012年2月15日公开，专利号：CN102351804A。

该发明公开了一种缬沙坦消旋体的回收方法，包括步骤：(1)缬沙坦消旋体在酸的水溶液中经水解反应得到正戊酸以及缬沙坦脱戊酰基产物；(2)在醇溶剂中，将缬沙坦脱戊酰基产物在还原剂和催化剂的作用下经还原反应得到缬氨酸和4’-甲基联苯-2-基四氮唑。该方法步骤简便，适于工业化生产，能够回收得到4’-甲基联苯-2-基四氮唑、缬氨酸和正戊酸，其中4’-甲基联苯-2-基四氮唑为合成沙坦类重要中间体N-(三苯甲基)-5-(4’-溴甲基联苯-2-基)四氮唑的重要原料。

       合肥工业大学冯乙巳等人的发明专利：“一种缬沙坦的合成方法”于2012年4月18日公开，专利号：CN102417486A。

该发明公开了一种缬沙坦的合成方法，首先将4′-溴甲基-2-氰基联苯与L-缬氨酸甲酯或L-缬氨酸甲酯盐酸盐通过偶联反应生成中间体Ⅰ：N-(2′-氰基联苯-4-亚甲基)-L-缬氨酸甲酯或其盐酸盐，然后将中间体Ⅰ与正戊酰氯进行酰化反应生成中间体Ⅱ：N-(2′-氰基联苯-4-亚甲基)-N-正戊酰基-L-缬氨酸甲酯，最后将中间体Ⅱ置于氯化锌和叠氮化钠的体系中发生叠氮化反应生成中间体Ⅲ缬沙坦甲酯，将中间体Ⅲ在碱性条件下进行水解即得目标产物。

该发明收率以缬沙坦甲酯为例达到75％以上，与其他现有总收率40

％技术相比产品吨消耗原料大大减少。

来源: 医药经济报

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感谢分享，记得本科的毕业课题是洛沙坦的工艺研究，哈哈，不过当时就是跟着师兄打酱油啦