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[虚拟筛选] 蛋白激酶结合口袋

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发表于 2012-10-23 23:33:53 | 显示全部楼层 |阅读模式

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本帖最后由 中科院-石头 于 2012-11-25 16:44 编辑

蛋白激酶是人类最大的一类蛋白家族,也是目前药化领域最热的药物靶点。由于蛋白激酶具有一定同源性,表现在结构上即具有相似的结构特点。因此,对于该领域的初学者,学习并且记忆蛋白激酶的结构特点就显得尤为重要。这里推荐Jeffrey Jie-Lou Liao一篇综述(Liao, J. J.-L., J. Med. Chem. 2007, 50 (3), 409-424.)。


在这里,笔者赘述下蛋白激酶结构特点。蛋白激酶配体结合域,从N端到C端,分为两部分:N-Lobe和C-Lobe。N-Lobe从N端开始,依次为β1,β2,β3,αC,β4,β5这些折叠和螺旋结构,构成了口袋上半部分,其中重点注意的有三处,一是,β3上Lys和αC上Glu通常形成盐桥键,与ATP作用,起到稳定ATP结合的作用,在与抑制剂结合是,盐桥键通常是打开的;二是,αC螺旋为了适应小分子结合,有时会往外打开,扩大结合口袋,这种模式也叫C-helix out,此时蛋白处于Inactive(例如EGFR与Lapatinib作用时);三是,β3上的几个氨基酸将口袋隔成前后两个口袋,就像门卫一样,所以叫做gatekeeper,它们的突变常引起耐药(例如EGFR的T790M和Bcr-Abl的T315I)。


连接N-Lobe和C-Lobe的一段氨基酸残基像门的铰链一样,将两部分联系起来,所以叫做铰链域,这部分对于小分子抑制的结合最为重要,通常以氢键给体和供体的形式与小分子的母核作用(常见的小分子母核有喹唑啉,2-氨基嘧啶等能提供相应氢键给体供体的骨架)。

       C-Lobe大部分由α螺旋组成,主要起与底物结合和催化的作用,其中重点注意的有一处,β8处的高度保守序列Asp-Phe-Gly(DFG),其中Phe的苯环如果朝向右边(αC这边)称为DFG-in,此时蛋白处于Active,整个蛋白呈打开的状态;当苯基朝向左边(铰链域这边)称为DFG-out,此时蛋白处于Inactive, 整个蛋白呈关闭的状态。这两个模式对于小分子抑制剂的设计意义在于,DFG-out时后口袋的残基可被利用。

       PS:由于时间仓促,如果有错出之处,请及时指正。


kinase.jpg

Liao-2007-Molecular Recognitio.pdf

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风姿花传 + 2 很给力!

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发表于 2016-10-27 11:04:41 | 显示全部楼层
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感谢分享
发表于 2014-9-26 23:40:36 | 显示全部楼层
哈哈    总结的太好了!谢谢
发表于 2012-10-24 10:00:53 | 显示全部楼层
这是Abl与已知抑制剂的结合模式图,可以看出Active和Inactive(DFG-out、DFG-in)的区别。
Abl.png

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中科院-石头 + 4 + 2 赞一个!

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发表于 2012-10-24 10:16:00 | 显示全部楼层
这种分析手法,思路的交流效果好。期待跟多经典文章的思路总结。
发表于 2012-10-24 11:13:54 | 显示全部楼层
记得看过有做MD研究gating残基的,可以根据两残基特定原子间的距离反应口袋的开合,有时间详细看了之后与各位讨论一下~谢谢石头!哈哈
 楼主| 发表于 2012-10-24 13:25:04 | 显示全部楼层

嗯,在选取对接所用蛋白时,把现有蛋白晶体叠合比对下,观察区别很有必要
 楼主| 发表于 2012-10-24 13:26:07 | 显示全部楼层
浙农林—老张 发表于 2012-10-24 10:16
这种分析手法,思路的交流效果好。期待跟多经典文章的思路总结。

也期待老张的分享帖
 楼主| 发表于 2012-10-24 13:28:13 | 显示全部楼层
大工-阿里巴巴 发表于 2012-10-24 11:13
记得看过有做MD研究gating残基的,可以根据两残基特定原子间的距离反应口袋的开合,有时间详细看了之后与各 ...

是的,口袋开合,对于解释分子与激酶结合作用挺关键的
发表于 2012-10-24 16:38:44 | 显示全部楼层
LZ总结的好清晰,果断收藏!
DFG-in&out,那么它们flip的原因是什么呢?
这是之前看过的一篇PNAS(2009)上的文章,和大家分享。
该文章聚焦imatinib(第一个靶向小分子抑制剂)和Abl激酶活性口袋相互作用方式中保守的DFG构象,用MD和一些实验数据相结合方式阐述了DFG-in是通过什么样的中间体转变为DFG-out,其提出的原因是质子化的D-381是发生构象改变的swith。然而,在in&out之间的中间体或许是设计该靶点抑制剂的一个新的发展方向。
2012-10-24_163500.png

A conserved protonation-dependent switch controls.pdf

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发表于 2013-1-17 16:52:26 | 显示全部楼层
不错,正找这个图
发表于 2013-3-8 22:08:43 | 显示全部楼层
请问HT-29  KrasSL,RKO KrasSL和Colo 320 KrasSL分别指什么激酶?目前有抑制剂吗?
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