关于先导化合物设计的问题

2008110020

打扰大家一下，有个问题，我们现在有一种分泌蛋白，晶体结构数据库有，它可以和胞膜受体结合，激活下游的PI3K通路，现在想设计该蛋白的抑制剂，但是受体的晶体结构不知道，且同源建模只有13%，作用的位点及活性中心都不知道，我现在该怎么入手去做呢，谢谢。

北京-构效

好像只能基于配体结构去做了 比如药效团之类的

中科院-石头

你是想设计小分子与分泌蛋白结合，进而影响分泌蛋白的构象，最终抑制它与膜受体蛋白结合；还是设计小分子作用于分泌蛋白和膜受体之间的蛋白-蛋白相互作用位点；这也决定了所要分析的位点。另外，最好参考相关文献，是否已经有相关的抑制剂；如果全新的靶点，没有小分子出现，而且连作用位点也不明确，蛋白晶体还没有解析出来，不推荐用计算机辅助的思路来设计，在这种情况下虚拟设计成功率几乎为零。

浙农林—老张

石头分析的透彻。

川大-灰太狼

我就没有看明白，楼主是想做哪个蛋白的抑制剂，“该蛋白”是指哪个蛋白？建议你把帖子修改一下，明确你的意思！

估摸着你想表达的意思是 想设计能抑制这两个蛋白结合，或者是设计信号传导的抑制剂，对吗？

正如石头兄所说，在没有任何东西的前体下着手做，是有很大的风险的！当然同时也存在很大的机会，这个需要自己把握，如果你的（或者团队的）各方面技术相对成熟，也未尝不可进行研究，找出可能的抑制剂。
这有四种可能情况，第一种是结合在分泌蛋白上，改变分泌蛋白的构象；第二种是结合在受体细胞外部分上，改变受体胞外部分蛋白的构象；第三种是结合在二者之间，阻止二者的结合；第四种情况是结合在受体蛋白细胞内的部分，阻止信号的传递。

都需要你设计实验，结合模拟来验证！

SYPHU_me

1. 从你的提问看，你应该不是基于先导物设计，如果基于此，你应该首先要有一个先导化合物，我想这个应该来源于文献吧。
2. 你应该是想基于结构的药物设计，然而，这个结构还没有，如果是homology modeling，那么其与模板蛋白序列一致性至少要在25%。
3. 如果现有文献报道一些抑制剂，可以基于配体设计来寻找先导化合物。
供参考哦，顺祝好运！