药物数据分析与改构

北京-构效

目前国内还没有一家公司能够从靶点发现开始完成整个药物研发的流程，针对已上市药物的缺点进行结构改造，可能是一个务实的做法，我收集了Crizotinib（me版主曾发过相关文献）数据，如果有兴趣可以探讨一下有哪些改造思路，来一次纸上谈药。
1：化学结构    见附件
2：背景介绍     §

Crizotinib是一种口服酪氨酸激酶受体抑制剂§
§2011年八月FDA快速批准Crizotinib用于治疗ALK为阳性的局部晚期或转移的非小细胞肺癌(NSCLC)
§
§这是6年来美国批准的第一个治疗肺癌的新药，也是目前唯一一个用于治疗局部晚期或转移的ALK阳性非小细胞肺癌的新药。
§
§揭开了肺癌个体化治疗的新篇章，使得医生能够对正确的患者提供正确的治疗
§
§获批适应症基于客观缓解率而非生存期

3：Ⅱ期疗效数据

	PROFILE  10011     N=116		PROFILE  10052     N=133
最佳总疗效
完全缓解	2	1
部分缓解	69	67
疾病稳定	31	45
疾病进展	6	10
其他†	8	10
客观缓解 (CR+PR) 率	61% (95%  CI: 52%, 70%)	51% (95%  CI: 42%, 60%)
缓解持续时间	48.1周(中位数)	41.9周(中位数)
治疗持续时间（中位数）	32周	22周
中位PFS	10.0周     (95% CI: 8.2, 14.7)	未成熟

患者特征

		客观缓解率
患者分组		PROFILE  10011    N=116    % (n/N)	PROFILE  10052    N=133     % (n/N)
年龄	<65 岁    ≥65 岁	60  (60/100)    69  (11/16)	50  (58/115)    56  (10/18)
性别	男性    女性	61  (36/59)    61  (35/57)	44  (28/64)    58  (40/69)
ECOG  PS	0    1     2	54  (21/39)    63  (39/62)    79  (11/15)	56  (20/36)    53  (38/72)    40  (10/25)
之前接受过的系统治疗数     (转移性疾病)	0    1    2    3    ≥4	80  (12/15)    57  (16/28)    62  (13/21)    59  (13/22)    57  (17/30)	NA    44 (7/16)    58 (23/40)    55 (21/38)    44 (17/39)
种族	亚洲人    非亚洲人	82 (28/34)    52 (43/82)	62 (26/42)    46 (42/91)

亚洲人的平均AUC和Cmax是非亚洲人的1.5倍

其他的数据，大家有兴趣的话看附件吧，贴不上来，太大了。

北京-构效

根据报道数据，该药物存在哪些缺点，我们有哪些思路来做一些改构？

中科院-石头

北京-构效 发表于 2012-11-9 22:36

                               
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根据报道数据，该药物存在哪些缺点，我们有哪些思路来做一些改构？

Crizotinib最近出现的问题是F1174L和L1196M导致的耐药突变，通过观察晶体结构，并不能从位阻角度来设计突破这一领域。
另外，我不太看得懂临床数据，等学习相关知识后，再来讨论这些数据是否暴露出缺点。

SYPHU_me

crizotinb不是因血小板减少症终止在二期了吗？适应症是NSCLC吧！

SYPHU_me

中科院-石头 发表于 2012-11-9 23:56

                               
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Crizotinib最近出现的问题是F1174L和L1196M导致的耐药突变，通过观察晶体结构，并不能从位阻角度来设计突 ...

SYPHU_me

北京-构效 发表于 2012-11-9 22:36

                               
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根据报道数据，该药物存在哪些缺点，我们有哪些思路来做一些改构？

有空的时候研究一下，再和你讨论嘿嘿！那么关于它的结构改造，你现在有什么idea呢？

北京-构效

SYPHU_me 发表于 2012-11-10 18:06

                               
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crizotinb不是因血小板减少症终止在二期了吗？适应症是NSCLC吧！

FDA快速审批通过的，只做了一三期临床。

北京-构效

SYPHU_me 发表于 2012-11-10 18:10

                               
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有空的时候研究一下，再和你讨论嘿嘿！那么关于它的结构改造，你现在有什么idea呢？ ...

我的个人观点，从临床数据来看，这个药物的毒性比较强，这应该是由于半衰期特别长，在有些组织中的半衰期达到120多个小时。但是生物利用度只有40%多，应该是有改进的空间，如果能够通过提高吸收，减少剂量是不是可以降低毒性呢？

SYPHU_me

北京-构效 发表于 2012-11-10 21:01

                               
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FDA快速审批通过的，只做了一三期临床。

非常抱歉，是我搞错了，潜意识当做是canertinib啦，，，，555

SYPHU_me

北京-构效 发表于 2012-11-10 21:06

                               
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我的个人观点，从临床数据来看，这个药物的毒性比较强，这应该是由于半衰期特别长，在有些组织中的半衰期 ...

恩，应该可以。看来这个化合物是有剂量依赖毒性吧！
降低给药剂量，但要保证药效。
这个药物的改进空间还是挺大哈，建议你可以好好搞下。
顺便问下，为什么不做二期，直接跳到三期，给我感觉是，做一二期，快速通道上市。