生物分子论坛药化专版项目讨论（第一期）ＢＴＫ 抑制剂

dejunchem

今天先查了查靶点，维基百科的注释，就不翻译成汉语了~~~
http://en.wikipedia.org/wiki/Bruton%27s_tyrosine_kinase

Bruton's tyrosine kinase


    Bruton's tyrosine kinase (abbreviated Btk or BTK) also known as tyrosine-protein kinase BTK is anenzyme that in humans is encoded by the BTK gene. BTK is a kinase that plays a crucial role in B-celldevelopment.

Function

     Its exact mechanism of action remains unknown, but it plays a crucial role in B cell maturation as well as mast cell activation through the high-affinity IgE receptor.

     Btk contains a PH domain that binds phosphatidylinositol (3,4,5)-trisphosphate (PIP3). PIP3 binding induces Btk to phosphorylate phospholipase C, which in turn hydrolyzes PIP2, a phosphatidylinositol, into two second messengers, inositol triphosphate (IP3) and diacylglycerol (DAG), which then go on to modulate the activity of downstream proteins during B-cell signalling.

Clinical significance[edit]  

  Mutations in the BTK gene are implicated in the primary immunodeficiency disease X-linked agammaglobulinemia (Bruton's agammaglobulinemia). Patients with XLA have normal pre-B cell populations in their bone marrow but these cells fail to mature and enter the circulation. The Btk gene is located on theX chromosome.[1] At least 400 mutations of the BTK gene have been identified.

PDB 结构

1AWW, 1AWX, 1B55, 1BTK, 1BWN, 1K2P,1QLY, 2GE9, 2Z0P, 3GEN, 3K54, 3OCS,3OCT, 3P08, 3PIX, 3PIY, 3PIZ, 3PJ1,3PJ2, 3PJ3, 4NWM, 4OT5, 4OT6, 4OTQ, 4OTR

dejunchem

     慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）是因形态成熟的淋巴细胞不能够正常凋亡，反而在淋巴组织中克隆性增殖而引发的一种慢性血液系统恶性肿瘤。CLL 有一定的家族遗传性，属于B 细胞非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma，NHL）中较常见的一种。套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）是一种罕见的B 细胞NHL，约占全部NHL 的5%～10%，兼具恶性淋巴瘤的难治愈性及侵袭性。MCL 不易诊断，约85%的患者确诊时已处于Ⅲ～Ⅳ期；且易复发，是远期生存率最低的亚型淋巴瘤。临床上常表现为高热乏力、脾脏和淋巴结肿大、胃肠道累及和对神经系统的浸润。


       B 细胞抗原受体（BCR）的信号通路是众多肿瘤生长和播散的关键驱动者。BTK 作为BCR 信号肽不可或缺的参与者，对B 淋巴细胞的形成、分化、信息传递和生存至关重要。BTK 是BCR 通道可识别的信号肽分子，当该信号肽分子穿过B 淋巴细胞表面受体时，B 淋巴细胞实现转运、趋化性和黏附作用的必需通道被激活，这为B 细胞恶性肿瘤的形成提供了便利。依鲁替尼是一种小分子的BTK 抑制剂，可与BTK 活性位点上的半胱氨酸残基（Cys-481）选择性地共价结合，不可逆地抑制BTK 的活性，进而抑制BCR 信号通路的激活，有效阻止肿瘤从B 细胞迁移至适宜肿瘤生长的淋巴组织，减少B 细胞恶性增殖并诱导细胞的凋亡，从而发挥治疗CLL和MCL的作用。非临床研究表明依鲁替尼能够抑制恶性B 淋巴细胞在体内的增殖和存活。

dejunchem

xxffliu 发表于 2014-9-18 06:32
提到激酶不可逆抑制剂，还是得去看看石头大神过去写的热帖：方兴未艾之时的不可逆蛋白激酶抑制剂
http://bi ...

有一定道理。激酶药物在临床中的地位不是很苟同。话说，其他类型的药物依然不能完全完全掌握住肿瘤细胞的命门。毕竟癌症的发生是个系统工程，单独针对某个靶点，能起到完全治愈的效果是非常难的，目前药物中也没有任何一个靶点能达到，换句话说，这不是激酶的错。承然激酶药物相对其他药物来讲，研发的难度小一些，成功率高一些。出现了很多人一拥而上的格局，其实也未必是坏事，过多同类的药物会导致药物价格在竞争，打破垄断，患者或许从中收益，事情都必须两面的去看。

xxffliu

dejunchem 发表于 2014-9-18 12:16
有一定道理。激酶药物在临床中的地位不是很苟同。话说，其他类型的药物依然不能完全完全掌握住肿瘤细胞的 ...

的确从cure的目的来看，没有一种化疗方法能够单独彻底自行清除肿瘤，只能作为辅助治疗或者保守治疗手段。在肿瘤发病机制没有彻底清楚之前，所有的治疗手段都类似盲人摸象，激酶作为靶向治疗的代表靶标，自然会受到更多的关注和抨击。至于病人是否能从中受益——经济上肯定会，从网络渠道上阿三的易瑞沙高仿药物在天朝的火爆程度就可以看出；但是疗效上恐怕不会改变什么。

不歪楼了，Ibrutinib作为一个药物研发成功的例子，尤其是基于结构的药物设计的例子，还是很成功的。一旦上了临床很多事情就无法预料了，right target, right molecule, right indication, right patients，对于药物的成功缺一不可，但是除了right molecule可以花精力去达到，其他三项还要依靠生命科学基础研究的成果来推动。免疫疗法，再生医学和组织工程的突破都可能带来癌症治疗观念和手段上的变革，拭目以待吧。

dejunchem

xxffliu 发表于 2014-9-18 15:42
的确从cure的目的来看，没有一种化疗方法能够单独彻底自行清除肿瘤，只能作为辅助治疗或者保守治疗手段。 ...

恩，科学的发展，必然带来癌症治疗的新世代。怎么预防，与早期诊断同样重要，防患于未然，远离癌症。

dejunchem

Ibrutinib发现历程，文献。

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Ibrutinib发现历程，文献。

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       正如前文 xxffliu 兄所述，研究者通过高通量筛选得到化合物1，对BTK和LCK，均有着不错的抑制活性，对不两个激酶活性口袋的蛋白序列，BTK上保守氨基酸残集cys481，具有开发潜在共价抑制剂的前景。当时已有针对EGFRcys773的共价抑制剂进入临床研究，做共价抑制剂的想法应该不难想到。随后做了一系列的尝试。得多具有体内活性的化合物。确实不得不承认，Ibrutinib 的研发成功有着很大程度的运气。

dejunchem

共价抑制剂的优势~

dejunchem

从做仿药的角度讲，其中间母核的替换应该能突破专利，后面有空让我们一块研究一下其它的BTK抑制剂的改造思路和进展。今天就到这里。