FDA批准默克的PD-1抑制剂Keytruda（pembrolizumab）上市

dejunchem

【新闻事件】9月4日，美国FDA通过加速批准通道批准了默克的PD-1抑制剂pembrolizumab（商品名：Keytruda）上市，治疗已经接受过ipilimumab疗法但仍有进展，或对ipilimumab和BRAF抑制剂双重耐药的，有BRAF V600基因变异的晚期黑色素瘤患者。Keytruda因此成为第一个被美国FDA批准的PD-1抑制剂，也是2011年之后FDA批准的第6个治疗黑色素瘤的药物。其它5个药物是ipilimumab（2011）、聚乙二醇干扰素α-2B（2011）、vemurafenib（2011）、dabrafenib（2013）、和trametinib（2013）。默克计划一周内为药店配送Keytruda。 【药源解析】药源上周报道一个坊间传闻：虽然默克备受关注的PD-1抑制剂pembrolizumab预定在今年10月28日获得美国FDA批准（PDUFA日期），但“来自内部的消息”说美国FDA最快可能在几周内对pembrolizumab的新药申报（BLA）作出决定。果不其然，今天FDA的官方消息证实了这个传闻。         药源认为，Keytruda的上市是认证国际老牌制药劲旅新药开发“执行力”的一个杰出案例。默克用事实再一次证明，一旦一个优质靶点被确认，这些老牌制药大佬有足够的经验、能力和经济实力保障在最短时间内完成一个新药开发。比如施贵宝在2012年ACSO会议上报道了其PD-1抑制剂nivolumab的积极临床结果，癌症免疫疗法至此才真正被广泛接受成为制药工业的开发热点。当时默克在这个领域远远落后于施贵宝。为了抢得“第一”，默克不惜冒险开展了一个多达1000病例参与的“非常规”1期临床实验，在最短时间内同时获得关键的概念验证性结果和支持临床申报的疗效和安全性数据。除此之外，默克还利用了所有FDA可能提供的优惠，包括“突破性药物”和罕见病药物资质、快速申报、优先评审、加速批准以及“滚动申报”。结果在短短的3年之内主要依据1期临床（KEYNOTE-001)的早期数据就推出了第一个PD-1抑制剂，且在一周内全面登陆美国市场。         在申报策略上，默克并没有直接和施贵宝对垒，暂时避开了施贵宝领先的，拥有更大市场的非小细胞适应症领域。选择抢占无药可用的，耐Ipilimumab的转移性的或无法手术的黑色素瘤市场。因此美国FDA在今年5月6日授予pembrolizumab优先审查资格，奠定了pembrolizumab在美国原研首创的地位。事实上，这次支持pembrolizumab申报的疗效依据全来自173例之前都经过包括ipilimumab或BRAF/MEK抑制剂在内药物治疗，但疾病依然有进展的晚期黑色素瘤患者。Keytruda治疗组一半采用推荐的2毫克/公斤剂量，高剂量组配给10毫克/公斤Keytruda。两个治疗组的疗效相仿，其中低剂量组（89例）有24%患者的肿瘤缩小（1个完全应答，20个部分应答），且持续至少1.4至8.5个月。客观应答率（Objective Response）为86%。常见的不良反应有疲劳、咳嗽、恶心、皮肤瘙痒、皮疹、食欲下降、便秘、关节疼痛、和腹泻。         虽然施贵宝的nivolumab未能率先在美上市，根据其在非小细胞肺癌和其它领域的优势，大部分分析家认为nivolumab会占有300亿美元肿瘤免疫市场的较大份额，至2025年有望达到60亿美元的销售峰值，而Keytruda的销售峰值或许只能是前者的一半。但如论如何，默克在PD-1抑制剂开发领域的表现都可圈可点，相信其所有投入都会得到丰厚的回报。

来源: 美中药源

xxffliu

其实老外少晒一些日光浴，这个肿瘤的发病率会大大降低。。。
不过cancer immunotherapy确实火了一把，接下来就看是否会有更多的治疗靶点发现了。如果能开发出抗体免疫激动剂将会是一个新的里程碑吧。

dejunchem

药源刚刚讨论过，PD-1抑制剂的横空出世对黑色素瘤乃至整个抗肿瘤药物的开发有着深远的影响。默克和施贵宝的投资力度、开发策略、临床设计、以及上市申报都堪称完美，成为现代新药开发的金标。施贵宝的PD-1抑制剂nivolumab（商品名：Opdivo）率先在日本上市，用于治疗晚期黑色素瘤。默克的pembrolizumab（商品名：Keytruda）是在美国第一个上市的PD-1抑制剂，治疗已经接受过ipilimumab治疗但仍有进展，或对ipilimumab和BRAF抑制剂双重耐药的BRAF V600基因变异的晚期黑色素瘤患者。Keytruda从招募第一个受试者到获得PDA的加速批准仅仅花费了3年左右的时间，按照福布斯Matthew Herper的话说“如果再有人向你说因监管复杂导致抗癌药的审批总是缓慢、艰难的话，默克的pembrolizumab就是一个反证”。

        我们也多次讨论过，现代制药工业me-too类药物的开发在多数疾病领域渐渐失去竞争力，大多数制药巨头主要的研发投入逐渐向具有突破性的新疗法倾斜。比如默克花重金确保pembrolizumab走在PD-1开发的前列，其研发总监Roger Perlmutter甚至要求手下的项目团队解释为什么把预算韵给其它新项目，而不是继续追加pembrolizumab的投入。结果是pembrolizumab果真在美赢得首创PD-1抑制剂地位。那么这是否说明Keytruda能保持在黑色素瘤疾病领域的领先地位，和其它同类产品相比赢得主要的销售份额呢？下面作者以美国黑色素瘤市场为例，简单介绍现行黑色素瘤的标准疗法，解释Keytruda和现行标准相比的优势和潜力所在，并分析和其它在研产品相比的竞争力。
        黑色素瘤（melanoma）在中国很罕见，即使在美国也是较少见的一类皮肤癌。黑色素瘤恶性较高，如果发现得晚死亡率非常高。据保守估算，美国2014年新增黑色素瘤病例大约7万6千人，死亡人数估计9710人。而且黑色素瘤的发病率继续攀高，增幅尤其在男性中居所有癌症发病率之首。与其他恶性肿瘤一样，黑色素瘤的预后取决于初始诊断时的分期，其中局部型（AJCC Ⅰ或Ⅱ期）在美国新诊断患者中占82-85%、区域转移型（AJCC Ⅲ期）占10-13%、远程转移（AJCC Ⅳ期）的患者占2-5%。肿瘤厚度小于1毫米的局部型病变患者预后良好，5年生存率的患者数超过90%。但远程转移黑色素瘤患者的预后非常低，长期生存率通常小于10%。当然也不排除一些患者因生物学特性独特而进展缓慢的个案。
        在2011年之前，早在1975就获得美国FDA批准上市的老药—达卡巴嗪（Dacarbazine）化疗是治疗转移性黑色素瘤的主要手段。达卡巴嗪是DNA烷基化类细胞毒素，不仅副作用大，而且应答率只有10%左右，1年生存率只有36%。自2011年以来，美国FDA在Keytruda之前批准了ipilimumab（2011）、聚乙二醇干扰素α-2B（2011）、vemurafenib（2011）、dabrafenib（2013）、和trametinib（2013）等5个黑色素瘤新药上市，明显改善了黑色素瘤的治疗现状。其中施贵宝的Yervoy（通用名：ipilimumab）是抗细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA4）的单克隆抗体，虽然Yervoy和达卡巴嗪相比的应答率改善不大，但能明显改善患者的总生存期。Zelboraf（通用名：Vemurafenib）和Tafinlar（dabrafenib）是小分子BRAF抑制剂，能把BRAF V600基因突变患者的应答率提高到百分之五十以上，总生存期也有所延长。Mekinist（通用名：trametinib）是首创MEK抑制剂，虽然Mekinist单药治疗的应答率只有22%，但Tafinlar和Mekinist的复方组合能把应答率提高到67%，在今年1月获得FDA的批准上市。但遗憾的是采用后三种小分子抗肿瘤药治疗后通常产生耐药性。下表列出NCCN最新版（2014年第4版）指南治疗转移性或不可手术的黑色素瘤患者的优选和替代系统治疗方案。

        表1、NCCN最新版（2014年第4版）指南治疗转移性或不可手术的黑色素瘤患者的系统疗法。

治疗方案	用药方案 （商品名）	作用机理	适用范围	备注	参考文献
优选方案	Ipilimuab（Yervoy）	CTLA4抑制剂	野生型或BRAF基因突变型	Ipilimumab能导致免疫介导的并发症。未出现严重系统毒性以及临床应答后复发，或病情稳定3月后进展的患者可再次使用。	1
	Vemurafenib（Zelboraf）	BRAF抑制剂	B-RAF基因V600突变	仅适用于采用FDA或CLIA认证的伴随试剂盒检测B-RAF基因V600突变的患者。Vemurafenib能引起包括皮肤鳞状细胞癌、极端光过敏等皮肤并发症。患者给药后必须定期接受检查并报告其它不良反应。	2
	Debrafenib（Tafinlar）	BRAF抑制剂	B-RAF基因V600突变	仅适用于采用FDA或CLIA认证的伴随试剂盒检测B-RAF基因V600突变的患者。Dabrafenib能引起复发性高烧，出现后立即停止用药并使用乙酰氨基酚或NSAIDs等退烧药缓解。Dabrafenib还能引起角化棘皮瘤、早期的鳞状细胞癌、和微弱的光敏感。患者给药后必须定期接受健康检查并报告其它包括关节肿胀和疼痛等不良反应。	3
	Debrafenib和trametinib复方组合	BRAF和MEK抑制剂	B-RAF基因V600突变	仅适用于采用FDA或CLIA认证的伴随试剂盒检测B-RAF基因V600突变的患者。和dabrafenib单药治疗相比，dabrafenib和trametinib联合治疗在早中期临床研究中改善无进展生存期（PFS），但对总生存期的影响没有确定。联合用药和单方治疗相比皮肤毒性降低。	4
	高剂量IL-2	化疗方案	野生型或BRAF基因突变型	高剂量IL-2不适用脏器功能贮备不足、性能较差、未治疗或表现活性症状的脑转移患者。对于脑转移灶较小或没有瘤周水肿的患者，IL-2治疗可以考虑。多药联合以及高剂量IL-2的应用十分复杂，可引起严重的毒性反应，需要在有经验的临床医师指导下进行治疗。	5
	临床实验	不详	不详	不详
其它方案	Trametinib（Mekinist）	MEK抑制剂	B-RAF基因V600突变	仅适用于采用FDA或CLIA认证的伴随试剂盒检测B-RAF基因V600突变的患者。Trametinib单药治疗不适用之前使用BRAF抑制剂治疗但有进展的患者。适用BRAF突变但对其它BRAF抑制剂不耐受的患者。	6
	伊马替尼	BCR-abl抑制剂		到目前为止美国FDA批准了伊马替尼的10种适应症，但不包括黑色素瘤	7
	替莫唑胺	化疗方案		尽管还没有得到批准，但替莫唑胺经常被医生用于治疗脑转移的黑色素瘤患者。	8
	达卡巴嗪	化疗方案	野生型或BRAF基因突变型	转移性黑色素瘤	9
	Albumin-bound paclitaxel	化疗方案		nab-paclitaxel	10
	Paclitaxel	化疗方案			11
	Paclitaxel + 顺铂	化疗方案			13
	达卡巴嗪或替莫唑胺为基础的联合方案	化疗方案	野生型或BRAF基因突变型	包括顺铂和春花碱加或不加IL-2，α-IFN），多药联合以及高剂量IL-2的应用十分复杂，可引起严重的毒性反应，需要在有经验的临床医师指导下进行治疗。	12

        自9月4日Keytruda在美国获得批准上市以后，转移性黑色素瘤的系统治疗显然又发生了变化，尽管这个变化还没有反映在最新版的NCCN指南上。下图简单阐明转移性黑色素瘤治疗的最新治疗流程。

                               
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        预计2014年新诊断的7万6千黑色素瘤患者中大约有1万患者是转移性的，其中野生型或带有BRAF V600基因突变的患者大约各占一半。经FDA或CLIA认证试剂盒检测有BRAF V600基因突变患者的优选方案有Zelboraf、Tafinlar和Mekinist复方组合，并且包括和Yervoy的联合治疗。野生型患者的一线疗法主要有Yervoy，包括有或没有后续的化疗。Keytruda作为二线或三线疗法被批准用于治疗已经接受过ipilimumab治疗但仍有进展，或对BRAF V600基因变异的患者依序经过BRAF抑制剂和ipilimumab治疗但显示耐药的患者。据Leerink估计，根据默克每位患者每月12500美元的价格，Keytruda的年销售额预计在1亿4千万美元左右。
        虽然nivolumab（商品名：Opdivo）直到明年夏天才能获得FDA的上市许可，但有望允许作为一线用药使用，占据上图Yervoy的位置或者和Yervoy联合使用。而2013年Yervoy的全球销售额高达5.77亿美元。也就是说Opdivo虽然未能作为首创PD-1抑制剂上市，但适用范围的起点超过Keytruda。当然，Keytruda作为率先上市的PD-1抑制剂，医生对那些的严重患者也会考虑优先采用Keytruda治疗（off-label use），有时这部分的销售额也会很高，增加了了Keytruda的市场份额。

        目前Opdivo在日本的售价是每位患者每年14万3千美元，一些分析人士指出如果Opdivo明年在美上市，售价会略低于目前在日本的价格，大约每年11万美元左右。如果Opdivo上市后能迅速取代Yervoy，处方数有望超过2000，这样在美国的年销售额即将超过2亿美元。当然Opdivo是否能赶超Keytruda还取决于后者开发作为一线用药的进度，无论如何默克为Keytruda所做的努力已经得到回报，至少已经获得能和最初领先的PD-1抑制剂nivolumab市场上一决雌雄的本钱。

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川大-灰太狼

据美国冷泉港的郑教授说，他的导师（在美国癌症临床研究中心）已经开发出了小分子免疫系统激动剂，正在临床阶段了。