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[ADMET] 关于配体选择性问题的研究

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发表于 2014-9-6 09:43:55 | 显示全部楼层 |阅读模式

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       在药物治疗中,为了降低药物的毒副作用,增加药物疗效,可通过药物化学或药剂学等手段使药物靶向作用于某些组织部位或者蛋白靶点。从药物设计方向来讲,我们可以采用哪些有效的方法去研究药物配体是如何靶向作用于蛋白靶点的呢?特别是配体对于单个或双突变的蛋白的选择性的不同,或对于同一家族的不同亚型的选择性不同的研究。希望各位把相关文献或者经验留下,谢谢各位指导。
发表于 2014-9-19 16:49:02 | 显示全部楼层
前段时间做了一个选择性抑制剂虚筛的课题,实验已经验证了活性,有两个化合物的IC50<0.1uM,选择性是另一同源家族蛋白的>40倍。已知两个同源蛋白的底物结合位点比较相似,考虑到选择性问题,所以我在筛选的时候找了一个别构调节位点,两个同源蛋白在这个别构调节位点处结构差异比较大,实验结果还比较满意,所以别构调节是提高选择性的一个方向。当然,这个别构调节位点不是我的新发现,而是已经有人报道,如果靠自己寻找的话,结果可能就没那么可靠了。

如果没有这样的位点,那最常用的方法就是限定配体与某些特殊的氨基酸相互作用了,这些氨基酸应该是非保守性的。我现在在做另一个课题,也要求选择性,但是比较不幸的是非保守氨基酸残基太多,不知道该限定哪个,很头疼。最后只好盲对接,靠运气吧。

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 楼主| 发表于 2014-9-19 23:21:24 | 显示全部楼层
之前研究的中:两个同源蛋白在这个别构调节位点处结构差异比较大?这是个模拟的结果吗?
两个同源蛋白的底物结合位点比较相似,考虑到选择性问题? 活性位点残基保守性如何?
别构调节位点处结构差异比较大?别构位点的保守性如何?
你目前研究的中,活性位点无保守性,那不是更好说明选择性吗?对接进行,构象不一样
 楼主| 发表于 2014-9-19 23:35:51 | 显示全部楼层
本帖最后由 天理-小新 于 2014-9-20 00:05 编辑

出现选择性需要深入研究的前提是活性位点大体相同,而细微部分不同,才要分析选择性,你现在研究的活性位点非保守氨基酸残基太多,那不是好事,本来差异就大,但不知构象差异是否大, 如果大的话,选择性应该很好讨论,那就是活性位点不一样,结合模式不一样(如氢键,或氢键网络等),计算下结合自由能,就可以了。就像你之前研究的,你的同源家族的活性位点处氨基酸残基保守高,活性位点构象类似,那么同一个化合物与这两个蛋白的结合模拟,结合能等都差不多,特别是与关键残基的结合模拟类似,当然抑制剂表现出对两个蛋白没有选择性了。但如果你找到一个别构位点,而往往两个蛋白之间的别构位点残基的保守性低,而你的一个抑制剂与这两个别构位点去作用,结合模式不一样,可能结合能也相差很大,引起构象的变化都不同,当然抑制剂就体现出了对两个蛋白的选择性了。ok
发表于 2014-9-22 14:07:53 | 显示全部楼层
天理-小新 发表于 2014-9-19 23:21
之前研究的中:两个同源蛋白在这个别构调节位点处结构差异比较大?这是个模拟的结果吗?
两个同源蛋白的底 ...

你的问号太多,我都不知道该怎么回答了。之前的研究中别构位点的差异是对比晶体结构发现的,此位点保守性很差,活性位点保守性强。目前的课题,活性位点的三维结构保守性非常强,序列保守性差,我现在做虚筛,想做限制性对接,可以无从下手,不知道该限制哪个或哪几个氨基酸。
 楼主| 发表于 2014-10-1 15:55:52 | 显示全部楼层
能否把对比的晶体结构告诉我下,我看看。
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