基于分子片段的虚拟高通量筛选方法

fireflying

基于分子对接(docking)的虚拟高通量筛选在现代药物研发中扮演着比较重要的角色。但是分子对接耗时较长，性能好同时对接速度快的软件平均需要一分钟左右的时间来对接一个药物大小的（drug-like）分子。虚拟筛选一个上百万化合物库需要的计算资源十分庞大。目前ZINC数据库中收录的库存(on-stock)化合物大概在九百万。筛选这么一个庞大的数据库是不现实的。但是，另一方面，我们又的确需要筛选更大的化学空间(chemicalspace)，以获得可专利的新型药物分子。这就构成了一个矛盾。

有没有一种思路，一方面可以筛选更大的化学空间，同时又能显著的降低计算需求呢。答案是肯定的。相对于药物大小的分子来说，较少数目的分子片段可以覆盖更大的化学空间。举个极端的例子，C、N、O、H四种元素可以衍生出天文数字的化合物，换句话说，仅仅四种元素就可以覆盖一个天文数字的化学空间。但是，遗憾的是元素作为构造单元来说实在是太小了。而分子片段(重原子个数一般在10到15，原子量在150 Da左右)的生物活性在毫摩尔到微摩尔之间，是合适的构造单元。基于分子片段的众多药物设计案例大家可以参照这个博客：http://practicalfragments.blogspot.ch/。

这么一来计算上的思路就变的很简单了：1)首先，将ZINC数据库中的九百万化合物以一定的规则拆解成富含化学功能团的分子片段，分子片段的数目大概在六十万左右；2)对拆解得到的分子片段进行虚拟筛选，选出活性在毫摩尔到微摩尔的分子片段；3)对高活性的分子片段进行子结构检索，找到与它们对应的父系分子。这个数目一般在几万到几十万。对这些父系分子再次进行虚拟筛选；4)最后对筛选出来的候选化合物进行实验验证。下图是这个思路的一个示范流程，针对的是近年来热门的BRD4 Bromodomain靶点。

实验测试了24个化合物，获得了四个有活性的化合物

文章在接受的时候获得了其中两个化合物与BRD4(1)的晶体结构(PDB code 4PCI， 4PCE)。另外值得一提的是，在最终对化合物进行排序的时候采用了Ligand efficiency而不是Predicted binding affinity。

文章链接：http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0960894X14003539。较早之前采用该计算方法针对激酶的另外一篇文章链接：http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ml3001984?journalCode=amclct。Practical Fragments博客对这篇文章有详细的介绍，具体链接见：http://practicalfragments.blogspot.ch/2012/11/the-end-of-trilogy.html

北京-构效

非常好，感谢分享

pesticide_ccnu

顶起！用碎片做桥梁 很多时候 十分高效 哈哈