新药研发的指路牌吗？

SYPHU_me

为了获得成功的具有临床意义的候选分子，药物化学家们通常需要关注前期化合物的活性、选择性、体内的细胞活性、溶解性、代谢稳定性、生物利用度以及可接受的毒性等。不言而喻，这将经历曲折的漫长过程。近年来，科学家们为了能够优化这一过程，缩短从苗头或先导到发现候选分子的时间，基于此提出了配体效率这一概念。

配体效率（Ligand efficiency, LE）是优化先导或苗头化合物的一种重要参数，它影响化合物的物理化学和药代等性质。就通常的小分子药物研发而言，从先导或苗头到候选分子，化合物的分子量都会增加，原因何在？简言之，为了增加目标分子的活性，这对药物化学家而言无疑具有巨大的诱惑力，然而当化合分子量增加到一定程度可能使其水溶性和渗透性等性质变差致使体内吸收很差，因此为了表征化合物活性的有效性，Andrews等提出了配体（先导或苗头化合物）中的每个重原子对结合能的贡献，从而可能减少多余原子存在的必要性，旨在归一化化合物的活性和分子量，即配体效率。经验性的数据表明LE要至少大于0.3 kcal/mol，较理想的LE在0.4-0.45 kcal/mol。

那么如何计算配体效率（Δg）呢？其计算公式如下：

Pfizer公司筛选类药性化合物的分析数据表明，每个重原子的平均分子量是13.286，即分子量为500的化合物，大约有38个重原子。举个例子，当结合常数Kd为10 nM，Δg由0.27提高到0.36 kcal/mol，那么化合物的分子量由541（41）降低到405（30），这或许能为之带来较好的药代等性质，因此配体效率或许是发现候选分子的一个重要参考指标。

Abad-Zapatero等人在配体效率基础上扩展了三个参考指数，包括PEI（Percentage efficiency indice）、BEI（Binding efficiency indice）和SEI（Surface efficiency indice），其相应的计算公式已给出（见Tab. 1.1）。相关研究表明（DDT, 2005, 10, 464-469），PEI在3.0左右可能是更好的苗头化合物（见Fig. 1.1），特别指出的是需在相同浓度下比较不同化合物的PEI。另外，口服吸收好的化合物PSA通常在100Å以内，这是影响化合物渗透性的一个重要参数，因此在DDT这篇文章中，将BEI与SEI联合使用或者将其作为单独评价指标都对前期的先导化合物优化具有重要的指导意义。Andrews等人对122个已上市的药物进行相关聚类分析，BEI和SEI的中心值分别为28.0（sd11.5），17.9（sd15.7）。

Fig. 1.1 Histogram of PEI values for the results of a single-point inhibition assay

Tab. 1.1 Calculation of PEI, BEI, SEI

Index	Formula
PEI	Inhibition rate at a given cmpd.(%)/MWa
BEI	pIC50, pKi or pKd/MW
SEI	pIC50, pKi or pKd/PSA

aMW unit is kDa

在一些结构优化中（超出一定的重原子数），配体效率却不能揭示该过程的真实状态，即随着分子量增大，活性增加，然而配体效率变化不大，甚至减小。因此，Reynolds等（DDT, 2009, 14, 278-283）提出了配体契合质量（Fit quality, FQ），即LE/LE_Scale，以消除配体效率被掩饰和拉平现象，将非线性标准化，使配体之间的结合效率具有可比性。LE_Scale的计算公式如下（N是指重原子总数）：

引自郭宗儒老师

配体亲脂性效率（Lipophilic Ligand efficiency, LLE）也可以用来表征优化先导物的质量，即pIC50-cLogP，然而在其中并未涉及LE，该指标似乎不具有更多的意义，因此Keserü等提出了LELP（Ligand efficiency dependent lipophilic），即cLogP/LE，用来描述cLogP和 LE之间的相互关系，该值的绝对值越大，那么化合物具有越小的类先导或者性类药性。当-3< cLogP<3，LE为0.3时，那么LELP的可接受范围在-10到10之间，理想的LELP是0-7.5，其越接近0越好。

成功的药物设计是多维优化过程，因此全面考虑并分析问题尤为重要，上述所提及的评价指标或许对当今的新药难发具有重要的参考价值。

如有错误，欢迎大家拍砖哈哈！

seagoing

这个结果对于生物、药物工作者或许是有指导意义的，对于化学工作者来说这结果似乎太感性了。

中科院-石头

看了这个帖子后，想起之前看过一篇文献Cui, J. J., et al., J. Med. Chem. 2011, 54 (18), 6342-6363. 这篇文章讲述了去年上市的一个药物Crizotinib研发过程，应用了配体亲脂性效率LipE作为重要指标进行优化。

北京-构效

中科院-石头 发表于 2012-10-29 23:04

                               
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看了这个帖子后，想起之前看过一篇文献Cui, J. J., et al., J. Med. Chem. 2011, 54 (18), 6342-6363. 这篇 ...

你看的够细的，我只看各种数据了

SYPHU_me

中科院-石头 发表于 2012-10-29 23:04

                               
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看了这个帖子后，想起之前看过一篇文献Cui, J. J., et al., J. Med. Chem. 2011, 54 (18), 6342-6363. 这篇 ...

恩，有空去看下

SYPHU_me

北京-构效 发表于 2012-10-29 23:27

                               
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你看的够细的，我只看各种数据了

O(∩_∩)O哈哈哈~

SYPHU_me

seagoing 发表于 2012-10-29 22:04

                               
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这个结果对于生物、药物工作者或许是有指导意义的，对于化学工作者来说这结果似乎太感性了。 ...

其实这个数据结果也不是绝对的O(∩_∩)O，需要的时候作为参考，不需要的时候就当看个热闹哈哈！