药物设计从入门到精通 | Drugathon

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▎First：药物设计一定需要蛋白结构么？

答案：NO! 我们可以完全基于配体（ligand）进行设计。但是，我们需要一个已知活性的配体。首先，通过在数据库或者化学空间中进行相似性检索，就可以得到大量结构相似或者药效团相似的化合物。

示意图：左图为结构相似的化合物，右图为药效团相似的化合物（药效团相似肉眼有时候很难看得出来，可以参考下方的三维叠合）

但在化学空间中进行相似性检索，一次最多可以得到 10 万个化合物！！！！啷个选择咧？？
通常我们会把所有的化合物都测试一遍，从而找到最有效的化合物（That's a joke！Nobody will do this! ）。

首先我们可以根据特定的项目设置合适的物理化学参数和 ADMET 参数进行筛选。这样就完成了初步的过滤。Bingo!

infiniSee 检索和过滤示意图：从 10 万个化合物到 2 万个化合物

由于蛋白质的固有形状，导致化合物和蛋白质结合中也会具有一定的空间构象。所以理论和这个药物结合模式相似的化合物应该也具有相似的活性。而相似度略低的化合物也有助于探索新的结合模式或满足结构新颖性的要求。

基于上述理论，我们可以在参数过滤的基础上基于 FlexS 进行三维相似性叠合，将三维结构相似性低的化合物全部过滤掉！完成第二步过滤。

SeeSAR: 三维相似性叠合示意图：红色为Efavirenz，绿色为Etravirine；两者均为HIV蛋白酶抑制剂。三维结构相似性为 0.6。

最后，根据合成的难易度和费用的承受能力，我们可以根据实际需求选择骨架常见的化合物或者具有结构差异性大的化合物进行测试。

▎Second：怎么基于蛋白结构进行药物设计？


药物首先要满足有效性和安全性。在药物设计中，我们可以通过 ADMET 模型进行预测，前期就尽可能规避掉可能有问题的化合物，剩下的就八仙过海，各显神通了~~~~

那怎么设计有效的化合物了，设计了一个弯弯曲曲的化合物，把结合口袋部位能占据的都占据，结合口袋中的氨基酸形成尽可能多的键，将熵变和焓变进行到极致。欧耶！！结果就是出师未捷身先死。

且不说这个化合物的构象稳定性如何，是不是低能构象。就算构象稳定，可合成性如何，合成后产率如何。就算合成这关可以过，活性这么高，on-target 和 off-target 毒性怎么办。常使英雄泪满襟呀。



药物设计系列解决方案：

1. 亲和力评估工具 - HYDE

                                       ——解决活性问题

HYDE 由 Bayer（拜尔）和 BioSolveIT 联合开发，可以直接将化合物在结合中的贡献可视化出来。绿色就是软件预测结合好原子，红色就是结合差原子。这种可视化，可以直接让药物设计变得异常简单。

以下图为例，可以看出氨基嘧啶上有一个氮原子被渲染成红色，进一步显示可以发现，该氮原子在一个疏水的环境中，极性的氮原子脱水导致能量升高 4.9 kj/mol，那我们就可以将其修改为非极性的碳原子。

将氮原子修改为碳原子得到 cmpd 2 ，发现红色球体变成绿色，表明碳原子的引入是有益的。进一步根据结合口袋未被占据的部位，引入三氟甲基和甲基得到 cmpd 3 和 cmpd 4，发现引入的原子均被渲染成绿色，表明均对结合有益。

化合物整体的评估亲和力也从 mM 到 nM。（Tip：趋势永远比具体的数值更有意义）

2. 二面角评估工具 - Visual Torsion
                                                         ——解决构象稳定性问题


Torsion 由 Roche（罗氏）和 BioSolveIT 联合开发，是一种二面角的可视化评估工具，通过对 CSD 和 PDB 中的数据进行统计学评估而得到。基本假设是二面角出现的频率和低能构象正相关，从而可以通过对低频率二面角的过滤实现高能构象的间接过滤。将二面角出现的频率以直方图的形式进行表示，绿色表明该二面角在天然晶体中经常出现，红色表明该二面角在天然晶体中极少出现，黄色则介于两者之间，通过键的颜色，就可以直观地评估出化合物特定构象下每一个键的情况。

3. ReCore & FastGrow - 骨架跃迁的和片段生长工具                                                                                
                                                                                ——解决结构改造问题


ReCore 是 Roche（罗氏）和 BioSolveIT 联合开发的骨架替换工具。搭配诺华科学家 Peter Ertl 前段儿时间公布的 Magic ring，是骨架跃迁的不错选择。

FastGrow 是最新发布的超快片段生长/替换工具，在标准硬件上几秒钟内筛选出数十万个片段，搭配药效团约束，是 FBDD 中当之无愧的利器。

艾伯维的免疫化学总监 Jeremy Edmunds 在 DrugSpace 2022 大会上详细地介绍了 FastGrow 在项目中的推进作用。

3. FTrees/infiniSee - 化学空间导航工具
                                                               ——解决可合成性和结构新颖性问题
FTrees 可用于常规数据库或者化学空间的相似性检索。通常，相似性度高的化合物，很难通过模拟计算出区别，需要进行生物测试才能知道。

通过在化学空间中直接检索出相似性的系列化合物，可以大大降低设计的成本，而且化学空间又保证可合成性，从而大大降低了合成的损耗。

相似度略低时，又可以实现完美的骨架跃迁，得到结构新颖的化合物，破专利的完美杀器。

所以，设计完化合物后，在化学空间中进行相似性检索是一个不错的选择。不仅可以帮你优化合成性问题，还有可能找到更有趣的化合物。

药明康德、Enamine 和 Chemspace等CRO 公司提供的超过 500 亿规模商业可用化合物空间

DoGSite 口袋预测工具，SIENA 口袋相似性检索工具，ADME 参数计算等等系列工具。。。。。。。。

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BioSolveIT Drugathon 2022 火热报名中，报名用户均可获得上述药物发现工具，并可以和全球药物发现爱好者一起讨论药物设计。

▎活动注册方式：

https://www.biosolveit.de/drugathon-2022/

将姓名、邮箱地址和单位名称（英语）发送至

drugathon@biosolveit.de

以及 biosolveit@moldesigner.com

邮件主题为：

BioSolveIT Drugathon 2022 registration request

▎活动方式：我们将提供一个内部的蛋白 PDB，并介绍基于 SeeSAR 和 infiniSee 的药物设计方法。届时，用户可基于该蛋白结构进行药物设计，用户需在在活动结束前上传一个化合物。活动结束后，我们将选择合适的化合物进行合成和后续的测试，并将结果进行公布。

▎活动时间：从北京时间七月六日周三晚十点至周四晚时间，跨越全球24小时，中国区将于七月七日周四下午三点正式开始，我们将以中文介绍如何通过 SeeSAR 和 infiniSee 进行基于靶标的药物设计。即使是初学者，您也可以在该思路下进行药物设计活动。我们欢迎任何药物爱好者的参与。会议入场链接和软件许可证 License 将返回到注册邮箱中，请注意查收。