向死而生！盘点那些死而复生的药物

dejunchem

     海德格尔认为，死即“向死而生”（Being-towards-death）。意思就是绝望中所生，被希望所遗弃的，也许才能明白、勇敢地面对，死地求生。这个概念用在近几十年来因为各种问题夭折在临床上的那些新药研发项目，也是合适的。原因在于，已经有若干药物通过临床研究的努力死而复生，甚至缔造了成功的商业奇迹。
     最转折的例子是造成了“海豚儿”悲剧的沙利度胺被新基改造后再上市，重新成为治疗肿瘤的重磅炸弹；最著名的药物则是辉瑞的”万艾可“原本在最初的适应症设计上是心血管的药物，但是临床效果不佳正准备放弃时，研发人员发现了抗ED的奇效，从而打造了人尽皆知的“伟哥”。近期还有被称为“女版伟哥”的爱娣也是自失败的临床药物中掘出来的新药。

    制药业的传统是，从成千上百的化合物中筛选出新的潜在治疗药物。这样，要找到一个新药，需要花费10-15年，成本也在10亿美元以上。现在，制药公司改变思路，希望能够从失败的项目中淘出金子，发掘出新的机遇。美国和欧洲一些国家政府也对此非常支持。美国和欧洲一些国家政府也对此非常支持。
2013年，阿斯利康公司宣布与英国医学研究理事会（MRC）合作，就搁置的20种失败药物重新开发，并为此设立15个研究小组，投入1092万美元。同一年，美国国家转化科学促进中心（NCATS）也表示，将基于8家制药公司闲置的58种药物进行旧药新用研究项目。该机构预计投入1270万美元用于这个项目。

究其原因，就是成本问题，选择重新开发，所花的时间和成本相对于“从头开始”要少很多。比如说，已经进入临床阶段的药物，就可以直接进入II期，剩下3-5年的时间和相关成本。而过去的经验也证明，从废弃物中是能够找到金子的。

本文将盘点数个药物死而复生的例子。

                               
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药名：沙利度胺（Thalidomide），又名反应停

死亡时间：1961年

死亡原因：使用该药物的孕妇的流产率和海豹肢症（Phocomelia）畸形胎儿率上升。

复活时间：1998年

适应症：麻风性结节性红斑，多发性骨髓瘤

开发历史：

    1953年瑞士诺华制药的前身Ciba药厂首先合成了沙利度胺。原本这个药物是作为抗菌药研发的，但药理试验显示，沙利度胺没有任何抑菌活性，于是Ciba便放弃并转让给了联邦德国的一家制药厂Chemie Grünenthal。Chemie Grünenthal研究发现，沙利度胺有一定的镇静催眠作用，还能够显著抑制孕妇的妊娠反应。于是在1957年10月正式在欧洲上市，用于失眠和早孕呕吐。在此后的不到一年内，该药迅速进入日本、非洲、澳大利亚和拉丁美洲，被认为是“没有任何副作用的抗妊娠反应药物”。在美国，因为FDA的审评官弗朗西斯·凯尔西（Frances Oldham Kelsey）博士的坚持，认为动物实验的毒理学数据不可靠，最终未进入美国市场。

    1960年开始，有医生发现欧洲新生儿畸形的比率异常升高。流行病学调查结果发现，畸形发生率与沙利度胺相关。之后的毒理学研究显示，沙利度胺对灵长类动物有很强的致畸性。

    1961年11月Chemie Grünenthal撤回所有在联邦德国市场上销售的沙利度胺，其他国家也停止了该药的销售，Chemie Grünenthal为此支付了1.1亿西德马克的赔偿。

    1965年，一名以色列医生发现，沙利度胺对麻风病患者的自身免疫症状有治疗作用。此后进一步的研究显示，沙利度胺对卡波济氏肉瘤、系统性红斑狼疮、多发性骨髓瘤等疾病有治疗作用。

    1998年7月16日，FDA批准沙利度胺上市销售，治疗麻风性结节性红斑。2006年5月，FDA批准该药与地塞米松联用，治疗新发现的多发性骨髓瘤。
最近，科学家经过研究发现沙利度胺对于人免疫系统有调节作用，可以治疗红斑狼疮；此外沙利度胺还可以用于癌症等疾病的治疗，这些适应症正处于临床研究阶段。

    药名：齐多夫定（zidovudine，ZDV），又名叠氮胸苷（azidothymidine，AZT）

    死亡时间：上世纪60年代

    死亡原因：在小鼠上不具有抗肿瘤活性

    复活时间：1987年

    适应症：艾滋病和艾滋病毒感染

开发历史：

   1964年Karmanos癌症研究所和韦恩州立大学医学院的杰罗姆·霍维茨（Jerome Horwitz）首次合成了齐多夫定。原本寄希望于开发这个药物用于癌症治疗，但之后的研究证明齐多夫定在小鼠上不具有抗肿瘤活性，因此被搁置。

   1974年，德国马克斯-普朗克研究所（MaxPlanck Institute）的Wolfram Ostertag发现，齐多夫定有抗病毒活性。

   1984年，在确证艾滋病毒是导致艾滋病的原因后不久，美国国家癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）的三名科学家塞缪尔·布罗德（Samuel Broder）、博明三矢（Hiroaki Mitsuya）和罗伯特·雅齐昂（Robert Yarchoan）与宝威公司（Burroughs-Wellcome，葛兰素史克的前身）的众多科学家合作，测试齐多夫定的抗病毒活性，他们给齐多夫定起了一个代号“BW A509X”。

    1985年2月，NCI的科学家发现“BWA509X”在体外有抗病毒活性。几个月后，塞缪尔·布罗德、博明三矢和罗伯特·雅齐昂三位科学家在NCI启动了这个药物的I期研究，合作方是宝威公司和杜克大学（Duke University）。I期研究证明了齐多夫定的安全性，并能增加患者CD4计数，恢复T细胞免疫。

随后，宝威公司开展了严格的双盲、随机、安慰剂对照研究。1987年3月20日，FDA批准齐多夫定用于治疗艾滋病，成为首个获得批准的艾滋病药物。

   1990年齐多夫定又被FDA批准用于预防性治疗。现在，齐多夫定的使用剂量比当初要大大降低，一般与其他药物联用，作为艾滋病治疗鸡尾酒方案的药物之一。

药名：奥沙利铂（oxaliplatin），商品名乐沙定（Eloxatin）

死亡时间：上世纪80年代

死亡原因：神经毒性大

复活时间：1995年

适应症：用于癌症化疗，铂类抗肿瘤药物

开发历史：

奥沙利铂是1976年由日本名古屋市立大学的Yoshinori Kidani教授发明的，1979年被授予美国专利。

但之后因为药物的放射性和毒性，发明者Kidani教授一直找不到合作伙伴。好不容易说服的几家欧洲药厂在I期临床后发现神经毒性过大也纷纷宣布放弃。

在这种情况下，瑞士Debiopharm公司慧眼独具，认定这个药物并没有肾毒性和交叉毒性，且消化道毒性也很低，于1989年以极低的价格买下了奥沙利铂的权益。Debiopharm买下这个药物后，改变剂型，减少了注射次数设法降低药物毒性，最终选择晚期结直肠癌作为首选适应症进行开发。

1994年，赛诺菲公司（当时为Sanofi-Synthelabo）从Debiopharm手里再次买下了奥沙利铂的权益。一年后，这个药物在全球首次获得了批准，法国批准了奥沙利铂用于晚期结直肠癌。之后1996年在欧洲获得批准，2002年获得FDA批准。到2003年，奥沙利铂成为了赛诺菲公司销售额排名前三的重磅药物之一，当年销售额达8.24亿欧元。

                               
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药名：西地那非（sildenafil），商品名万艾可（Viagra）

死亡时间：1991年

死亡原因：对心血管病疗效不能达到研究预期

复活时间：1998年

适应症：勃起功能障碍，肺动脉高压

开发历史：

西地那非是由辉瑞公司在英国研发中心工作的几位药物化学家合成的，最初是作为高血压和心绞痛的治疗药物进入临床研究的。首个临床试验在英国斯旺西（Swansea）的莫里斯顿医院（Morriston Hospital）进行。但是临床试验结果显示，西地那非对心血管的作用不能达到研究预期。

1991年4月，西地那非的临床研究证实宣告失败。但是I期研究的医生Ian Osterloh指出，这个药物虽然对冠心病的疗效不大，但是会导致明显的阴茎勃起。所以，参加研究的患者在领取试验药品后都不愿意交出剩余的药物。辉瑞公司因此决定，转而开展西地那非用于勃起功能障碍的研究。

1996年，西地那非获得专利。1998年3月27日该药获得FDA批准用于勃起功能障碍，成为美国首个获批该适应症的口服药。该药上市后，迅速取得了极大的成功：2008年年销售额高达19.34亿美元。

2005年6月，FDA又批准西地那非用于罕见病肺动脉高压。为避免与50mg蓝色的万艾可相混淆，肺动脉高压症20mg的药片采用白色圆形的外观。

药名：olaparib（AZD-2281，商品名Lynparza）

死亡时间：2012年

死亡原因：II期临床显示，患者在整体生存率上没有获益

复活时间：2014年

适应症：BRCA突变的晚期卵巢癌

开发历史：

2008年，英国制药公司KuDOS发表论文，详细描述了它们发现的名为KU-0059436的药物，这就是olaparib。这个药物是口服PARP抑制剂。

2006年，阿斯利康收购KuDOS，将KU-0059436改名为AZD-2281，之后再次命名为olaparib，并开展了这个药物用于癌症治疗的临床试验。

2009年，阿斯利康开展了olaparib用于乳腺癌、卵巢癌和结直肠癌的II期研究。但2011年12月，结果显示，整体生存率（OS）上没有获益。于是，在2012年阿斯利康宣布不再继续开发这个药物。

但之后的分析发现，BRCA基因突变的患者使用olaparib后有显著的疗效，阿斯利康于2013年重新启动了该药物用于BRCA突变卵巢癌的III期研究。

2014年12月，FDA和欧盟EMA先后批准了olaparib用于BRCA突变的晚期卵巢癌。

                               
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药名：氟班色林（flibanserin），商品名Addyi

死亡时间：2010年

死亡原因：未获得FDA批准

复活时间：2015年

适应症：绝经前女性的性欲障碍

开发历史：

氟班色林最初由德国药企勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）开发的，适应症是抑郁症。

在开发过程中意外发现这个药物有增强女性性欲疗效，于是勃林格殷格翰积极进行了这个新适应症的开发，并于2010年6月向FDA提出了上市申请。但当时FDA专家小组给出了不推荐批准的建议，理由是疗效小，长期使用风险大。面对无法预知的未来，该公司决定放弃，当年10月，宣布不再继续开发这个药物。

之后不久，勃林格殷格翰将氟班色林的权益转让给一家美国的小药企Sprout制药。2013年6月，Sprout再次向FDA提交氟班色林的上市申请。当年12月FDA作出了决定，拒绝批准该药，要求进行更多的研究以确定安全性和疗效。

Sprout在重新开展研究的同时利用妇女权益组织向FDA施加压力，最终成功地在2015年8月获得了FDA的批准，用于女性性欲障碍。

该药获批后仅仅两天，加拿大公司Valeant以10亿美元收购Sprout，氟班色林的权益再次易手。Valeant寄希望于这个药物能帮助其进入女性健康市场，并带来丰厚的收益。