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反向对接的一点思考

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发表于 2013-3-31 22:39:47 | 显示全部楼层 |阅读模式

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本帖最后由 bamboosity 于 2013-4-1 09:47 编辑

关于反向对接的应用,老张已经整理了,在这里就不再赘述了。当然了,反向对接很有用。
本人认为,目前反向对接存在以下局限性:
(1)靶标数据库质量参差不齐,靶标数量不够,靶标对应疾病或副作用的信息不足;
(2)无法判断给定药物与靶标的结合模式(Pose)是否合理;
(3)给定药物与靶标相互作用能的计算不准确;
(4)靶标活性口袋的残基柔性尚无法充分考虑;
针对上述几点局限性,本人在这方面做了一点工作,Paper正在投稿。
本人不才,对每一局限性有一些小建议,供大家参考:
第一点,显然是体力活;
第二点,加入药效团作为POSE的限制因素。有人会说这样会过滤掉一些正确的POSE,是的,没错,但那毕竟是少数情况;
第三点,采用更好的打分函数,本人采用了自主研发的打分函数,也可以采用现在公认好的打分函数,如MM/PBSA;
第四点,本人采用的是一个靶标对多个晶体结构,但我提倡使用动力学,从平衡态取样;
欢迎大家,指正批评,也希望大家提出更好的方法。


发表于 2013-4-1 02:43:55 | 显示全部楼层
这四点的确是反向对接的重要局限,但是后三点都是与对接方法相关的,所以如果现行的对接软件没有重大革新的话,反向对接也难以有突破。
对楼主提出的改进方法比较感兴趣,希望听听高见。
发表于 2013-4-2 00:06:03 | 显示全部楼层
感谢楼主分享了自己的见解。过去我也曾做过一些反向对接的工作,总体说来楼主所说的局限性也是困扰整个对接领域的难题。

“第一点,显然是体力活”
但是不可否认的是这个体力活非常重要。但是大多数据库直接把PDB库中的结构拿过来,用几个规则过滤一下,这样结构数目就所剩无几了,大量靶标缺失,这样在筛选的时候无法得到正确的靶标也是可以预见的。再加上晶体结构中本来存在的一些错误,如错误的结构指定和晶体的非正常packing,使得数据质量再打折扣。靠同源模建扩增靶标数目也许是一个方案,但是没见到有人做过,也许是模建模型的质量更加无法保证。

“第二点,加入药效团作为POSE的限制因素。有人会说这样会过滤掉一些正确的POSE,是的,没错,但那毕竟是少数情况;”
这个药效团限制么,我觉得用来做虚拟筛选还行,做反向对接,由于提问化合物有极大的可能采取不同于晶体结构的结合模式,在这里恐怕过滤掉正确的pose就不是少数情况了,过于冒险。

“第三点,采用更好的打分函数,本人采用了自主研发的打分函数,也可以采用现在公认好的打分函数,如MM/PBSA;”
打分函数仁者见仁智者见智,不过公认的是都那回事,谁也比谁好不了多少,因为基于的原理和模型就那些,MM/PBSA对于小分子的结合自由能没那么准,通量上现在也受到限制。

“第四点,本人采用的是一个靶标对多个晶体结构,但我提倡使用动力学,从平衡态取样;”
Ensemble docking较单结构对接而言还是有很大优势的,所以这点是一个改进。但是我更加相信晶体结构,动力学——至少常规动力学在有限模拟时间内平衡态取的那些样很难使结构发生极大的改变,充其量增加一些噪声。

其实归根结底,反向对接要解决的问题与虚拟筛选一样,如何保证排在前面的靶标的可信度高于其他排名靠后的?要回答这问题,单单依靠可信度有限的打分函数是不够的,必须要知道整个靶标数据库中使用同一打分函数的打分分布,才能获得一定的置信分布,杨仑最近两年在这个领域做了一些数据挖掘和统计的工作,效果还可以,不过由于他们的数据集较小,数据库大了的话对于计算量要求太高。另外采用多种对接方法的Ensemble docking一致性评价也可能会降低假阳性率。

对接,不管是正向还是反向,20年前存在的难题到了今天也依然一个没解决,在此之前只能靠修修补补了。希望大家多讨论拍砖。

点评

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  发表于 2013-4-2 09:34
 楼主| 发表于 2013-4-2 09:20:29 | 显示全部楼层
本帖最后由 bamboosity 于 2013-4-2 09:22 编辑

感谢兄台,进一步提出见解,值得思考。反向对接,核心在对接,而对于对接的核心问题目前尚无有效解决办法,大多数人望而却步(包括我),显然我提出的几点建议,只能算修修补补。

第一点,这点体力活至关重要。计算本依赖于已有信息,更重要的是如何利用好有用信息,虽然大量靶标缺少晶体结构,如GPCR,核受体,离子通道等,恰恰这些靶标是目前FDA批准药物的主要作用靶标,同源建模你我都清楚,在假设之上再推定,结果可想而知。但利用好已有的结构信息,也可以为某些药物找到正确的靶标。

第二点,药效团限制,问题固然有。Ensemble对接的引入,本身考虑到多样化的结合模式,可以一定程度上抵消过滤掉正确pose的情况。药效团限制,亦可减少假阳性率,这点很重要。

第三点,我只有叹叹气。一致性打分看上去有点效果,但得不偿失,试问有多人会去那样做呢。好的科研方法是把问题simplify,simplify,simplify again,一致性打分思路截然相反。 MM-PBSA也不是那么准,这点我同意。

第四点,针对蛋白质柔性问题,动力学取样或许是没有办法的办法。

最近也看过一些文章,如何把统计引用于药物设计,报道的效果还行,但它并不是解决对接问题有效方法。
上述讨论,若有不妥,请指出,不甚感激。也希望大家各抒己见。
发表于 2014-2-24 08:34:55 | 显示全部楼层
这个帖子很好
发表于 2016-1-7 10:38:10 | 显示全部楼层
师兄的paper,能不能给拜读下
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