解决不可逆抑制剂之脱靶实例

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针对石头的文章《方兴未艾之不可逆蛋白激酶抑制剂》进行了仔细阅读，觉得有意思随之看了一些相关文献，下面是其中之一和感兴趣的盆友们分享，即如何将不可逆抑制剂合成出可逆抑制剂。


共价药物通常用于治疗包括癌症在内的许多疾病，这种药物一般会以高特异性方式和目标蛋白中的特定氨基酸残留物发生反应，而且该反应的不可逆性使得效果可持续较长时间。但一些共价药物也会与细胞中的非目标蛋白发生反应，这种“脱靶”反应的效果同样能持续较长时间，因而可带来不利影响（石头文章已给出总结）。


科学家意外发现了一种化合物合成方法，使用该方法合成的化合物能以一种可逆的共价机理与目标物发生反应。相关报告发表在2012年4月1日的《Nature chemical biology》杂志上。其表明可通过化学方法将一种常见共价药物丙烯酰胺（warhead）转变为可逆性抑制剂。利用该方法，他们已实现将一种对细胞分裂、生长和生存具有重要作用的激酶RSK2所对应的共价抑制剂的不可逆性变为可逆性。如此一来，通过与特定蛋白残留物共价反应所获得的特异性优势得以保留，同时，不可逆性脱靶反应所带来的潜在有害影响也可降低（援引Nature-Asia Pacific）。

接下来提出两个个问题和大家讨论，如下：
1. 就EGFRs而言，已经进入第二代不可逆抑制剂开发了，貌似发现不可逆抑制剂更好？看了这篇文章，貌似可能脱靶问题还是存在，貌似是可逆抑制剂。公说和婆说都有理，你怎么看？
2. 从正常角度思维应该首先考虑针对特定激酶先搞出可逆抑制剂，进而在此基础上将其发展成为不可逆抑制剂，以此思路进行药物研发是否合理呢？