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方兴未艾之时的不可逆蛋白激酶抑制剂 The Resurgence of Irreversible Protein Kinase Inhibitors
不可逆抑制剂并不是一个新的概念，在药物研发历史中发现的不可逆抑制剂有，阿司匹林、青霉素和06年销售量top20的奥美拉唑、氯吡格雷等。在他们被广泛使用和研究后，才发现作用机理是通过体内活性代谢物与靶标形成共价键，不可逆地抑制靶标活性。而且，这一滞后被发现的不可逆机理，也给药物化学家在设计药物分子方面，提供了新的思路，即通过引入活性片段（通常是亲电基团）达到与靶标共价结合的目的，从而提高活性。 在蛋白激酶抑制剂中，这种能与活性片段（warhead）结合的靶标残基有两种：赖氨酸（Lys）和半胱氨酸（Cys），其中，Lys的氨基可以与小分子的易离去基团发生亲核取代反应，Cys的巯基则可以与小分子或发生迈克加成反应或形成二硫键等。（见图1） 图1
不可逆蛋白激酶抑制剂有什么优点呢？最显著的优点就是，对靶标的活性强，一旦药物分子历经口服（或注射），肠壁吸收，首过效应，血浆代谢等重重关卡到达靶标组织与靶蛋白结合后，抑制活性将不再依赖于血药溶度（AUC）、半衰期（t1/2）等药动数据。因为不可逆小分子的结合，将使被结合的靶蛋白永久失去生物功能，而机体只能通过自身新陈代谢重新生成靶蛋白来恢复本身的功能。这样一来，又会带来另一个问题，即毒性问题。因为，一旦药物分子的warhead错误地结合了非靶标蛋白（off-target），将会影响正常的生理功能。带着这个问题，通过后面的例子可以看出解决的思路。 如果按可被共价结合的Cys在蛋白激酶结合口袋的位置分，可以把目前的不可逆蛋白激酶抑制剂分为6类，分别是Group1（P-loop区），Group2（β2折叠区），Group3（铰链域），Group4（β8折叠区），Group5（A-loop区），Group6（Gatekeeper区）。（见图2） 图2
以Group1B中的FGFR抑制剂FIIN-1为例，从图3左边可以看出，落在该区域的靶蛋白有FGFR，YES，Src，YNK1等，如果能够设计一个小分通过与Group1B处的Cys共价作用，不仅能获得高活性分子，而且能达到与其它区域蛋白的选择性（解决off-target问题）。该分子的设计者以FGFR可逆抑制剂PD173074为出发点，通过观察晶体结构，发现在母环朝向Cys484的位置可以引入丙烯酰胺片段（warhead），或许可以找到新的不可逆抑制剂，于是进行了不同的尝试得到化合物1（活性降低300倍）、化合物2（活性增强）、化合物FIIN-1（选择性进一步提高，其实这里基于原来可逆抑制剂的选择性设计策略，也同样能提高不可逆抑制剂的选择性，进而解决off-target问题）。 图3
上面这个例子讲到了，通过提高选择性来解决off-target带来的毒性问题，如果从药物化学的角度来讲，具体的策略有两条：一是通过探索母核结构的多样性，个人认为不同的激酶对某些特定的结构具有选择性（优势结构设计策略），比如EGFR与喹唑啉、嘧啶母核抑制剂匹配，VEGFR与脲类结构匹配，这个母核结构的本质是ATP腺嘌呤结构的生物电子等排。二是通过微调活性片段（warhead），或基于化学知识调整活性片段的反应活性，或采用不同linker来连接warhead和母核。 最后，再抛出一个问题，希望和大家讨论。传统的对接方法对可逆抑制剂比较适用，但是，对于这类不可逆抑制剂与蛋白的结合模式，采用什么计算模拟手段可以预测和评价结合的强弱？ | 
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发表于 2012-11-6 19:16:12
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发表于 2012-11-7 10:51:27
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