【每月药物快讯】----2013年10月
Morphotek 报道启动 MORAb-004 治疗儿科患者的 I 期研究Morphotek 是 Eisai 公司的子公司，报道启动了 MORAb-004（ontuxizumab）治疗复发性或难治性实体瘤儿童患者 I 期试验的招募工作（ClinicalTrials.gov 标识号 NCT01748721）。这项开放研究正由儿童肿瘤学组实施，将对儿童患者每周静脉输注一次该药的安全性、耐受性和药动学进行评估。该研究的设计是大概招募 65 例受试者，第 1、8、15 和 22 天静脉给予 MORAb-004。无疾病进展或不可接受毒性时，治疗每 28 天重复一次，最多 13 个疗程。研究的主要目的包括评估 MORAb-004 最高耐受剂量和/或 II期试验的推荐剂量，以及界定和描述按照此方案使用该药的毒性。其他主要目的包括确定 MORAb-004 的药动学特点，监测人体抗人抗体治疗接受该药患者的研制。MORAb-004 是与内皮唾酸蛋白/肿瘤内皮标记物 1 特异性结合的一种研究性单克隆抗体。其靶标在细胞表面周细胞上表达，是肿瘤血管结构的一部分，纤维母细胞上也有表达。Morphotek 公司从 Ludwig 癌症研究所获得开发和商业化 MORAb-004 的全球独家授权（ClinicalTrials.gov 网站；Morphotek 新闻稿）。
利大于弊让 Gilead 提前结束 idelalisib 的 III 期研究
观察到利大于弊之后，Gilead Sciences 公司决定停止评价 idelalisib 治疗不适合用化疗的慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 复治患者的 III 期研究（研究 116）（ClinicalTrials.gov 标识号 NCT01539512）。预定中期分析表明，接受 idelalisib + 利妥昔单抗患者与单用利妥昔单抗患者相比，对无进展生存期这一主要终点的疗效达到高度统计学意义，之后该研究的独立数据监测委员会建议提前停止研究。此外，idelalisib 的安全性可以接受，与利妥昔单抗联用于这一适应症的既往经验一致。Gilead 公司已告知 FDA 计划终止该研究，并将与该机构就申报治疗 CLL 展开对话。研究 116 中随机使用 idelalisib 的患者将继续接受 idelalisib，对照组患者将符合条件在一项扩展研究中开放使用 idelalisib 治疗。该公司还计划为不宜用化疗但又需要治疗的复发性 CLL 患者开展拓宽渠道计划。研究 116 是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，招募了 220 例复发性 CLL 复治成人患者，这些患者在完成既往化疗不到 24 个月疾病进展为可测量淋巴结病，需要治疗但又不适合使用细胞毒性药物治疗。受试者随机分组，在 24 周内输注 8 次利妥昔单抗，外加连续每日口服两次 idelalisib (150 mg) 或安慰，直接疾病进展或出现不可接受毒性。Idelalisib 是一种磷脂酰肌醇 4,5-双磷酸盐 3 激酶催化亚基 δ 的高选择性强效口服在研抑制剂，正在研制其单药治疗及与已批准研究性治疗联用。该药治疗难治性惰性非霍奇金淋巴瘤的 NDA 已于上月递交。另外，Gilead 公司计划今年下半年在欧盟申报 idelalisib（Gilead Sciences 新闻稿）。
Almac Discovery 公司专利介绍了新型蛋白激酶 Akt 抑制剂
Almac Discovery 公司的研究人员准备了一系列 6--5-苯基（呋喃、噻吩并或吡咯并） 嘧啶4-酮衍生物作为蛋白激酶 Akt 抑制剂，特别是 Akt-1（蛋白激酶 B α）和/或 Akt-2（蛋白激酶 B β），据报道可用于治疗癌症。一种示例化合物可抑制 Akt-2 (IC50 <= 20 nM)，并对 Akt-1（IC50 介于 300 nM – 1.5 mcM) 和 Akt-3（IC50 介于 1 – 6 mcM）具有选择性，还可抑制人体前列腺 PC-3 癌细胞中的 pAKT (IC50 <= 500 nM)，在人血浆中的未结合分数超过 5%。(WO 2013140189).
破坏胶质母细胞瘤中脑癌细胞靶向免疫毒素的研制
杜克大学 Preston Robert Tisch 脑瘤中心的研究人员发表了一篇文章报道免疫毒素 D2C7-(scdsFv)-PE38KDEL 的构建和临床前疗效，其靶标是野生型表皮生长因子受体 (EGFR) 和缺失突变 EGFRvIII。野生型 EGFR 和缺失突变 EGFRvIII 在胶质母细胞瘤中扩大并过表达，成为治疗干预倍受青睐的一个靶标。重组人特异性免疫毒素 D2C7-(scdsFv)-PE38KDEL 针对的是野生型 EGFR 和突变 EGFRvIII 细胞外域内的 55 个氨基酸的序列。D2C7-(scdsFv)-PE38KDEL 与野生型 EGFR 和突变 EGFRvIII 抗原结合的动力学相似（KD 分别为 1.6 x 10-9 和 1.3 x 10-9 mol/L）。在一批 EGFR 阳性细胞系、野生型 EGFR 或突变转染细胞及从异种移植胶质母细胞瘤分离细胞中，D2C7-(scdsFv)-PE38KDEL 抑制了蛋白质合成，IC50 介于 0.18 – 2.5 ng/mL。该产品抑制蛋白质合成的效能比现有免疫毒素大，在 37 度时可高度稳定 7 天。过表达野生型 EGFR 颅内多形性胶质母细胞瘤的鼠异种移植物模型 GBM43 中，免疫毒素使生存期延长 310% (P = 0.006)，过表达野生型和突变 EGFR 的胶质母细胞瘤鼠异种移植物模型 D270MG 中，该药使生存期延长 166% (P = 0.001)。转染人 EGFRvIII 的 NR6M 纤维母细胞的异种移植小鼠中，该药使生存期改善 28% (P = 0.002)，而对照免疫毒素则未能使这些细胞的生存期有任何受益。D270MG 模型中检查了对流增强给药后的药物分布，有证据证明该药在肿瘤内均匀分布(Chandramohan, V. et al.Clin Cancer Res 2013, 19(17): 4717).
Bayer 披露治疗癌症的新型 TTK 抑制剂
Bayer（拜耳）公司的研究人员已经准备了一种新型取代咪唑并吡啶，作用为双重特异性蛋白激酶 TTK 抑制剂，据报道可用于治疗癌症。用时间分辨荧光共振能量转移 (TR-FRET) 检测，选中化合物抑制重组人 TTK 活性的 IC50 为 1.5 nM。该化合物还在 Han Wistar 大鼠肝细胞中表现出良好的代谢稳定性，此外，还在体内试验中表现出肝血流清除率和最高口服生物利用度改善 (WO 2013135612)。
欧洲申报扩大 Arzerra 说明书纳入一线 CLL
GlaxoSmithKline 和 Genmab 两家公司宣布向 EMA 提交 Arzerra(R) (ofatumumab) 上市许可的变更，将其与含烷化剂疗法联用治疗不宜用氟达拉滨疗法的慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 初治患者。此次申报主要根据的是一项国际性、多中心、随机 III 期研究的结果，这项研究对 400 多例初治 CLL 患者联用奥法木单抗和苯丁酸氮芥及单用苯丁酸氮芥进行了比较（ClinicalTrials.gov 标识号 NCT00748189）。5 月份宣布了头等重要结果，完整结果计划将于 12 月见报。这是 Arzerra 自其获批以来首次修改说明书适应症（Genmab 新闻稿）。FDA 近日授予奥法木单抗用于初治 CLL 为"突破性疗法"称号（见 2013 年 9 月 17 日《汤森路透药物新闻》）。
Boehringer Ingelheim 公司的阿法替尼获欧盟批准
Boehringer Ingelheim 公司的 Giotrif(R)（afatinib，阿法替尼）荣获欧洲上市许可，单药治疗首次用表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 并伴有 EGFR 突变激活的局部晚期或转移非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者。这项批准根据的是关键性 LUX-Lung 3 III 期试验（ClinicalTrials.gov 标识号 NCT00949650；见 2013 年 7 月 31 日《汤森路透药物新闻》）及其他 III 期和 II 期肺癌研究的数据。LUX-Lung 3 III 期试验的数据表明，使用阿法替尼作为一线治疗的患者，几乎活了 1 年而无肿瘤再生长，而培美曲塞/顺铂治疗患者只活了半年多。此外，亚组分析表明，肿瘤包含了两种最常见 EGFR 突变（Del19 或 L858R）的 NSCLC 受试者，接受阿法替尼活了 13.6 个月而无肿瘤进展该药在欧盟获批是继在美国（见 2013 年 8 月 23 日《汤森路透药物新闻》）、台湾和墨西哥获批之后。阿法替尼在台湾和墨西哥也是以 Giotrif 的商品名获批的，而在美国则以商品名 Gilotrif(TM) 获批。目前该药正在接受亚洲和全球其他市场的监管审批（Boehringer Ingelheim 新闻稿）。
FDA 批准 Adempas 治疗 CTEPH 和 PAH
FDA 已经批准了 Bayer HealthCare 公司的 Adempas(R) (riociguat) 片剂治疗两种肺动脉高压（见 2013 年 8 月 7 日《汤森路透药物新闻》）。该药适用于手术治疗后持续性/反复性慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH；世界卫生组织 第 4 组）或不可手术 CTEPH 成人以改善运动能力和 WHO 功能分级。还适用于治疗肺动脉高压（PAH；WHO 第 1 组）以改善运动能力、改善 WHO 功能分级并延迟临床恶化。Riociguat 是可溶性鸟苷酸环化酶 (sGC) 刺激剂，属于美国的一类新药。这是 FDA 批准的首个和唯一一个用于手术治疗后持续性/复发性 CTEPH 或不可手术 CTEPH 的药物。这也是治疗 PAH 的唯一获批口服药物，单药治疗或与内皮缩血管肽受体激动剂或前列腺素联用均有效。确定对 PAH 功效的研究主要包括 WHO 功能 2–3 级、特发性或遗传性 PAH 病因 (61%) 或与结缔组织疾病相关 PAH (25%) 患者。对于所有女性患者，因存在胚胎–胎儿毒性的风险，故只有通过风险评价和减低策略 (REMS) 计划后才能用 riociguat（Bayer HealthCare 新闻稿）。Riociguat 治疗 PAH 和 CTEPH 在美国都属罕用药资格。这是 riociguat 的第二次获批；加拿大卫生部上月批准了该药（见 2013 年 9 月 26 日《汤森路透药物新闻》）。
Bayer 公司 riociguat 治疗血栓栓塞性肺动脉高压获加拿大批准
加拿大卫生部已经批准了 Bayer 公司的 Adempas(R) (riociguat) 治疗世界卫生组织 (WHO) 功能分级 II 或 III 肺动脉高压成人患者术后不可手术或持续性/复发性慢性血栓栓塞性肺动脉高压 (CTEPH)。大型临床试验的结果表明，治疗 16 周结束时，riociguat 使不可手术 CTEPH 或持续性/复发性 PH 患者的临床改善具有统计学意义。一系列疾病相关测量指标都有改善，如患者肺内动脉血流阻力减小，疾病严重程度标记物降低。Riociguat 还明显改善了 6 分钟步行试验测量的运动能力。Riociguat 治疗 CTEPH 研究计划的长期试验正在进行之中，首批结果表明安全性、耐受性及疗效保持了 1 年。此候选药通过刺激不依赖于一氧化氮 (NO) 的可溶性鸟苷酸环化酶 (sGC) 和增加 sGC 对 NO 的敏感性而发挥作用。FDA 刚授予 riociguat 两个独立的罕用药称号，其中一个是治疗肺动脉高压 (PAH)，另一个是治疗 CTEPH。2013 年 2 月递交了 NDA，寻求批准治疗 i) PAH 改善运动能力、改善 WHO 功能分级并延迟临床恶化；及 ii) 手术治疗后持续性/复发性 CTEPH 或不可手术 CTEPH，改善运动能力和 WHO 功能分级。FDA 委员会上月建议批准这两个适应症（见 2013 年 8 月 7 日《汤森路透药物新闻》）（Bayer Healthcare 新闻稿；FDA 网站）。
FDA 勒令 Pluristem 暂缓 LX-PAD 治疗间歇性跛行的临床研究
FDA 已勒令 Pluristem Therapeutics 公司暂缓 PLX-PAD (PLacental eXpanded) 在美国治疗间歇性跛行的 II 期临床研究（ClinicalTrials.gov 标识号 NCT01679990）。这项临床研究于 6 月份暂缓（见 2013 年 6 月 6 日《汤森路透药物新闻》）。Pluristem 如今满意解决了临床暂缓所有问题，FDA 表示研究或可继续。这项渐增剂量、随机、双盲、多中心、多国、安慰剂对照试验最多将招募 150 例患者。第 12 个月的主要终点是安全性和与基线相比的最远步行距离。研究方案修改内容为，严格患者入选标准，加入口服抗组胺药及在研究治疗后 24 小时的安全性随访（Pluristem Therapeutics 新闻稿）。
Daiichi Sankyo 揭示治疗高血压的新型肾素抑制剂
在印第安纳波利斯的 ACS 会议上，Daiichi Sankyo 公司的研究人员报告了口服治疗高血压的新型肾素抑制剂。根据 DS-8108b (Daiichi Sankyo) 和 RO-66-1132 (Roche)，一种先导化合物表现有 3,5-二取代哌啶组分。此化合物的晶体结构数据与肾素和结构活性关系优化诞生了化合物 ，显著抑制了人体肾素活性（(IC50 = 1.6 nM)），还抑制了人（IC50 = 3.6 nM）和猴 (IC50 = 7.0 nM) 血浆中肾素活性（IC50 = 7.0 nM）。该物质在人和猴微粒体内稳定（分别为 100% 和 84%），并未抑制电压门控钾通道亚单位 K(V)11.1（hERG；30 mcM 时 5.2% ）或细胞色素 P450 3A4（10 mcM 时30%）。化合物 显著降低了 SD 大鼠（30 mg/kg，口服）和食蟹猴（3 和 10 mg/kg，口服）的血压，大鼠以 30 mg/kg 口服表现出的药动学参数如下：Cmax = 204 ng/m，AUC(0-24) = 1100 ng•h/mL，Cl = 4.8 L/h/kg，t1/2 = 5.4 h，Vss = 11 L/kg 和 F = 20%；猴以 10 mg/kg 口服为：Cmax = 604 ng/mL，AUC(0-24) = 3190 ng•h/mL，Cl = 0.57 L/h/kg，t1/2 = 7.9 h，Vss = 5.4 L/kg 及 F = 25% (Ogawa, Y. et al. 246th ACS Natl Meet (Sept 8-12, Indianapolis) 2013, Abst MEDI 44)。专利文献中介绍了该化合物 (WO 2011013644)。
FDA 接受 LGD-6972 治疗 2 型糖尿病的 IND 申请
Ligand Pharmaceuticals 已向 FDA 开启了 IND 申请，已获 FDA 批准启动 LGD-6972 治疗 2 型糖尿病的高血糖素受体拮抗剂临床开发计划。该公司计划在第四季度启动 I 期试验（(ClinicalTrials.gov 标识号 NCT01919684）（Ligand Pharmaceuticals 新闻稿）。这种选择性、口服有效、小分子高血糖素受体拮抗剂在糖尿病模型中已经报告了强烈的临床前活性（见 2012 年 7 月 11 日《汤森路透药物新闻》）。
抗高血糖化合物拥有新型分子作用机制
从植物提取分子中提取了一类具有独特抗高血糖活性的新型化合物。健康雄性 C57BL/6J 小鼠使用标准口服葡萄糖耐受量试验发现衍生物的计划中，一种具有抗高血糖活性的化合物用作主链结构。这一工作诞生了 55P0251，其剂量反应曲线表明轻微有效剂量为 0.7 mg/kg 口服，半数最高有效剂量为 1.6 mg/kg 口服。发现大鼠的降糖活性是因为胰岛素分泌增加所致。大鼠口服 22.5 mg/kg 剂量的生物利用度为 58%。55P0251 并不具备磺酰脲的降糖活性，但对抑制葡萄糖超限的作用更大。55P0251 也不会干扰高血糖素样肽 1 (GLP-1) 系统（49th Annu Meet Eur Assoc Study Diabetes (EASD) (Sept 23-27, Barcelona) 2013, Abst 1016）。 55P0251 原由 55pharma Drug Discovery & Development 研制，专利文献中有其介绍 (WO 2009076693)。
LX-4211治疗肾功能损害 2 型糖尿病患者的研究终点达标
Lexicon Pharmaceuticals 公司报道同类首个钠/葡萄糖协同转运蛋白 1 和 2（SGLT1，SGLT2）双重抑制剂 LX-4211 (sotagliflozin)，在治疗中重度肾功能损害 2 型糖尿病患者 I 期研究中成功实现了降低餐后血糖的主要终点（ClinicalTrials.gov 标识号 NCT01555008）。在这项安慰剂对照、多中心概念验证研究中，30 例有中重度肾功能损害且血糖控制不佳 2 型糖尿病患者，在每日早餐前口服安慰剂或 400 mg 剂量 LX-4211。治疗前基线期及治疗 1 周后，在患者进食标准餐后测定餐后血糖。除了达到降低餐后血糖的主要疗效目的外，研究中未观察到严重不良事件或因为不良事件而停用 LX-4211。Lexicon 公司计划用明年的研究报告完整结果（Lexicon Pharmaceuticals 新闻稿）。
2013年10月中国1.1类新药研发进展（转载新浪博客）
http://blog.sina.com.cn/s/blog_af34cba10101hl1x.html
10月份的1.1类新药申报相对冷淡，只有AD-35、蒿乙醚胺两个。海正的AD-35不知是啥东西，我未查到相关资料，蒿乙醚胺从名字上看是青蒿素衍生物（中科院之前开发了蒿甲醚）。 HAO472、宁格替尼、帕拉德福韦、吡拉格雷钠四个都是上半年申报的，好的项目一般半年内就能拿到临床批件，期待CFDA能将这个时间缩减到1个月。 帕拉德福韦、吡拉格雷钠适应症的市场规模很大，但也面临仿制药的激烈竞争，能拿下多大市场可能要看临床细节。宁格替尼是酪氨酸激酶抑制剂，同类药物实在太多太多。 豪森的吗啉硝唑获批上市，目测是中国第8个完全自主研发的新分子实体（青蒿素、蒿甲醚、双氢青蒿素、安妥沙星、艾瑞昔布、埃克替尼、阿利沙坦），如果豪森愿意吹一吹的话，恒瑞估计会有点压力，好在阿帕替尼的市场比吗啉硝唑大。
药品名作用靶点适应症厂家类别
AD-35浙江海正药业申报临床
蒿乙醚胺青蒿素衍生物?疟疾?上海药物研究所申报临床
HAO472江苏恒瑞批准临床
吡拉格雷钠血小板ADP受体抑制剂血栓相关适应症合肥医工批准临床
宁格替尼酪氨酸激酶抑制剂肿瘤广东东阳光批准临床
帕拉德福韦阿德福韦类似物乙型肝炎西安新通批准临床
吗啉硝唑硝基咪唑类抗菌药外科/妇科感染江苏豪森批准生产
2013年10月FDA批准的新分子实体和新适应症（转载新浪博客）
http://blog.sina.com.cn/s/blog_af34cba10101hmyf.html
1.新分子实体
1.17 Duavee：共轭雌激素/巴多昔芬片
Duavee是Pfizer开发的复方，含共轭雌激素（conjugatedestrogens）、巴多昔芬（bazedoxifene）两种活性成分，用于治疗女性因绝经引起的中度至重度潮热（血管收缩），预防绝经后骨质疏松。巴多昔芬是一种选择性雌激素受体调节剂（同类药物还有雷洛昔芬、他莫昔芬、奥培米芬），在2009年经EMA批准上市，当时FDA担心安全性问题未批准该药。临床试验中，318例潮热患者随机分成Duavee组、安慰剂组，经过12周治疗后，平均每日潮热频率分别减少7.6、4.9次，Duavee组的潮热严重程度也显著降低。另一项临床试验评价了Duavee预防骨质疏松的有效性，3397例患者分成治疗组、安慰剂组，采用治疗2年后的腰椎骨密度为主要临床终点，对于绝经1-5年的患者，治疗组骨密度增加1.72%，安慰剂组骨密度减少1.90%；对于绝经5年以上的患者，治疗组骨密度增加1.64%，安慰剂组骨密度减少1.47%。
1.18 Adempas：利奥西呱片
利奥西呱（riociguat）是Bayer开发的可溶性鸟苷酸环化酶激活剂，被FDA批准用于慢性血栓栓塞性肺动脉高压（ChronicThromboembolic Pulmonary Hypertension）和肺动脉高压（Pulmonary ArterialHypertension）。临床试验中，261 例CTEPH患者分成riociguat和安慰剂组，以六分钟步行距离（sixminute walk distance,6MWD）为主要临床终点，经过16周的治疗后，riociguat组比安慰剂组的平均6MWD增加46米。443例PAH患者分成riociguat和安慰剂组，经过12周的治疗后，riociguat组比安慰剂组的平均6MWD增加36米。黑框警告提示该药有胚胎毒性，妊娠患者禁用。
1.19 Opsumit：马西替坦片
马西替坦（macitentan）是继波生坦、安立生坦上市的第三个endothelin受体拮抗剂，用于治疗肺动脉高压（PulmonaryArterialHypertension）。临床试验中，742例PAH患者分成安慰剂组、3mg马西替坦组、10mg马西替坦组，以死亡或恶性事件（如房间隔造口术、肺移植、六分钟步行距离下降15%）为主要临床终点，安慰剂组与10mg马西替坦组分别有46.4%、31.4%的患者达到主要临床终点，两组死亡人数分别为17人、16人。黑框警告提示该药有胚胎毒性，妊娠患者禁用。
1.20 Vizamyl：flutemetamol F18注射剂
flutemetamolF18是FDA批准的第二个阿尔兹还默病诊断试剂，它是一种F18标记的硫磺素T类似物，能够被阿尔兹海默病患者大脑摄取、滞留，通过PET扫描显示淀粉样蛋白斑。761例受试者的临床试验证明了Vizamyl的安全性。384例不同程度认知障碍患者的临床试验证明，PET扫描结果具有可重复性，经过训练的观察员能够准确解读PET图像，部分结果经过尸检验证。
2. 新适应症
无
Gilead 这家公司总是很lucky啊~~ LZ辛苦 顶一个
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