每月药物快讯-2013年9月
FDA 批准 Abraxane 治疗晚期胰腺癌FDA 已经批准了 Celgene 公司的 Abraxane(R) （白蛋白结合型紫杉醇；注射混悬用紫杉醇蛋白质结合颗粒 [结合白蛋白]）联用吉西他滨作为胰腺转移性腺癌患者一线治疗的补充 NDA (sNDA)。MPACT（转移性胰腺腺癌临床试验；ClinicalTrials.gov 标识号 NCT00844649）中研究了这种治疗，MPACT 是对北美、欧洲和澳大利亚 121 家研究中心 861 例患者实施的一项 III 期研究。该研究发现 Abraxane 和吉西他滨联用，使总生存期中位数较单用吉西他滨延长将近 2 个月。患者的 1 年生存率中位数从 22% 提高到 35%。临床试验由 Scottsdale Healthcare 和转化基因组学研究所 (TGen) 监督（Celgene 新闻稿；Scottsdale Healthcare 新闻稿；转化基因组学研究所新闻稿）。
意大利研究人员为新型寡核苷酸治疗癌症申请专利
Biogenera 公司设计出通过抗基因机制调节基因表达的新型寡核苷酸，至少由三组鸟嘌呤（每组至少连续两个）组成，据报道有望用于治疗癌症。以针对 MYCN 基因（序列为 5'-GGGTGGATGCGGGGGG-3'）的 16 个碱基单链肽核苷酸 (PNA) 寡核苷酸为例，表现出强效抗基因疗效，抑制了 75% 的 MYCN 基因转录。此外，这种寡核苷酸还抑制了各种神经细胞瘤细胞系中表达的 MYCN 基因的增殖 (WO 2013124807)。
Bayer HealthCare 在欧洲报批瑞戈非尼治疗 GIST
Bayer HealthCare 公司为其口服多激酶抑制剂 Stivarga(R) （瑞戈非尼，regorafenib）用于既往两种酪氨酸激酶抑制剂治疗胃肠道间质瘤 (GIST) 患者向 EMA 提交了 MAA。本次申报之前，该产品用于转移性结直肠癌上月获得欧盟批准（见 2013 年 8 月 30 日《汤森路透药物新闻》）。Stivarga 在美国、欧洲和日本获批用于治疗转移性结直肠癌患者，还在美国和日本获批用于治疗 GIST（见 2013 年 8 月 30 日《汤森路透药物新闻》）。Stivarga 由 Bayer 公司研发，并由 Bayer 和 Onyx 两家公司联合推广。2011 年，Bayer 公司与 Onyx 公司达成一宗协议，Onyx 公司据此将收取 Stivarga 用于肿瘤全球净销售总额的分红。
GSK 公司的 Tafinlar 获欧洲上市许可
欧盟委员会已经批准了葛兰素史克公司 (GSK) 的 Tafinlar(TM) （甲磺酸达拉菲尼，dabrafenib mesilate），这是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 B-raf (BRAF) 抑制剂的口服靶向治疗药物，适用于单药治疗 BRAF V600 突变成人患者的不可切除黑色素瘤或转移性黑色素瘤。达拉菲尼不适用于治疗野生型 BRAF 黑色素瘤患者。使用达拉菲尼之前，须用可靠的检查确认患者有 BRAF V600 突变。达拉菲尼的上市许可根据的是几项多中心全球试验的结果。其中一项 III 期试验 BREAK-3 研究（ClinicalTrials.gov 标识号 NCT01227889）对 250 例 BRAF V600E 突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤首治患者使用达拉菲尼和达卡巴嗪（化疗）进行了比较。2012 年 12 月的事后分析表明，第 12 个月时达拉菲尼组的总体存活率为 70%，而达卡巴嗪组为 63%（见 2013 年 5 月 30 日《汤森路透新闻》）。其他试验包括 II 期 BREAK-2 研究，这是一项多中心单组开放研究，对象是 92 例未接受过既往治疗、未曾治疗或既往至少一次全身治疗失败的 BRAF V600E 或 V600K 突变阳性转移性黑色素瘤患者。另一项 II 期试验是 BREAK-MB 开放研究（ClinicalTrials.gov 标识号 NCT01266967），包括 172 例用过和未用过既往局部治疗的 BRAF V600 突变阳性脑转移黑色素瘤患者（GlaxoSmithKline 新闻稿）。
皮下用赫赛汀在欧洲获批
Halozyme Therapeutics 公司宣布欧盟委员会为 Roche 公司治疗受体酪氨酸–蛋白激酶 erbB-2 (HER2) 阳性乳腺癌的赫赛汀(R)（曲妥珠单抗）皮下制剂颁发批件。关键性 HannaH 研究的数据表明，HER2-阳性早期乳腺癌女性使用赫赛汀皮下制剂的疗效与静脉使用赫赛汀相仿，曲妥珠单抗血浆水平也不低于后者（ClinicalTrials.gov 标识号 NCT00950300）。研究中未识别出新的安全性信号。新批准剂型使用的是 Halozyme Therapeutics 公司的重组人透明质酸酶 (rHuPH20)，给药时间为 2 – 5 分钟，而标准的静脉剂型给药则需 30–90 分钟（Halozyme Therapeutics 新闻稿；Roche 新闻稿）。
GSK 公司 Tyverb – 曲妥珠单抗复方药获欧洲批准
欧盟委员会已经批准了葛兰素史克公司 (GSK) Tyverb(TM)（拉帕替尼）的追加适应症。这份新批件允许该药与曲妥珠单抗联用治疗既往曲妥珠单抗联合化疗药治疗进展的 HER2 阳性、激素受体阴性 (HR-) 转移性乳腺癌成人患者。支持该批准的是 EGF104900 试验，这项随机开放 III 期研究对拉帕替尼联合曲妥珠单抗与拉帕替尼单药治疗这一患者人群进行了评价（ClinicalTrials.gov 标识号 NCT00320385）。该试验的主要终点时无进展生存期，次要终点是总生存期 (OS)。新适应症的获准根据的是 OS 结果，表明拉帕替尼联合曲妥珠单抗的中位 OS 较拉帕替尼单药治疗延长 8.3 个月。帕替尼联是一种口服小分子，可抑制表皮生长因子受体（EGFR，HER1）和受体酪氨酸蛋白激酶 erbB-2 (HER2) 受体的酪氨酸激酶组分。该药于 2007 年首次获批与卡培他滨联用治疗转移性疾病，目前已在 107 个国家/地区获批，包括美国、欧洲、印度、巴西、俄罗斯、土耳其、韩国及世界其他国家。拉帕替尼和曲妥珠单抗联用已在欧盟、菲律宾、俄罗斯和泰国获批（GlaxoSmithKline 新闻稿）。
CSL-112 治疗从动脉粥样硬化斑块快速清除胆固醇
CSL-112 (CSL Behring) 是在磷脂内重组的纯化人载脂蛋白 A-I (ApoA-I) 制剂，据报道逆转了 I 期试验中 69 例健康成人的胆固醇转运（ClinicalTrials.gov 标识号 NCT01129661）。研究受试者单剂量用 5–135 mg/kg 本品治疗，使血浆内 ApoA-I 水平迅速短暂性升高，与此相呼应的是 72 小时内及以后高密度脂蛋白 (HDL) 胆固醇水平保持长时间升高。分析逆转胆固醇转运的每个步骤后，研究者观察到胆固醇外流立即稳步增加，对 ATP 结合盒亚家族 A 成员 1 (ABCA1)-依赖性组分表示出偏爱，但也涉及 ABCA1 非依赖性机制。因此，CSL-112 诱发了胆固醇从斑块立即退出，但也通过卵磷脂 – 胆固醇酰基转移酶增加了游离胆固醇转换为胆固醇。逆转胆固醇外流的其他步骤不受 CSL-112 影响，因为测量胆固醇酯转移蛋白活性时未发现作用。但 HDL 甘油三酯水平升高，这是借助竞争机制强迫胆固醇酯从 HDL 转移为极低密度脂蛋白 (VLDL) 颗粒，最终转移为低密度脂蛋白 (LDL) 颗粒。但甘油三酯水平不受 CSL-112 影响，从机体清除胆固醇的最后一步是肝脏中的 LDL 受体，用 CSL-112 治疗后未显示饱和，对载脂蛋白 B-100 和非 HDL 胆固醇水平缺乏作用便是其证明。总的来看，这些结果证实 CSL-112 先使胆固醇从组织初步除去后再进行正常清除。CSL-112 的 I 期临床试验如今已经完成（亦见 ClinicalTrials.gov 标识号 NCT01281774），IIa 期试验也已完成，结果将在今年晚些时候出炉（见 ClinicalTrials.gov 标识号 NCT01499420）（Gille, A. et al. ESC Congr (Aug 31-Sept 4, Amsterdam) 2013, Abst 1947）。
Shionogi 公司在日本推出 Irtra
Shionogi（盐野义制药）公司的 Irtra(R) LD/HD 复方片（厄贝沙坦/三氯噻嗪；S-474474）治疗高血压 6 月份获批之后，在日本推出了该药（见 2013 年 6 月 28 日《汤森路透药物新闻》）。Irtra 由血管紧张素 II 受体拮抗剂厄贝沙坦和利尿剂三氯噻嗪组成，上月进入《全国医疗保险 (NHI) 价格目录》。LD（低剂量）片由厄贝沙坦 100 mg 和利尿剂三氯噻嗪 1 mg 组成，而 HD（高剂量）片则由厄贝沙坦 200 mg 和利尿剂三氯噻嗪 1 mg 组成。高血压未控制患者每日口服用药一次Irtra LD/HD 复方片，与单用 Irbetan(R)（厄贝沙坦）相比能更为有效地控制收缩压和舒张压（Shionogi 新闻稿）。
Wanbang Pharma 公司在中国研制 Sirona Biochem 公司的 SGLT2
Sirona Biochem Corp. 公司已签署授权意向书，将 Sirona 公司在中华人民共和国研制和商业化钠/葡萄糖协同转运蛋白 2 (SGLT2) 抑制剂的独家许可授予 Wanbang Pharma 公司。Sirona 公司将收取预付款、实现研发和监管里程碑时高达 950 万美元的里程碑付款以及产品在中国的销售分红付款。Wanbang Pharma 公司将按中国国家食品药品监督管理总局批复要求注资和主持所有临床研究，并将所有临床试验结果提供给 Sirona 公司以在中国境外寻求监管申请（Sirona Biochem Corp 新闻稿）。
PDA 批准 ViiV Healthcare 公司 Tivicay 治疗 HIV-1
FDA 批准了 ViiV Healthcare 公司的 Tivicay(R) (dolutegravir) 50 mg 片与其他抗逆转录病毒药联用治疗年满 12 岁且体重至少 40 kg 的 HIV-1 成人和儿童。支持这项批准的是 4 项关键性 III 期试验的数据，其中治疗了 2557 例 HIV 成人。其中两项试验招募了初治患者。这些试验中有一项称为 SPRING-2，对每日一次含 dolutegravir 方案与每日两次雷特格韦 (raltegravir) 进行了比较，另外一项试验称为 SINGLE，对比每日一次 Atripla(R)（依非韦仑/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯）评价了每日一次 dolutegravir 联合阿巴卡韦/拉米夫定（ClinicalTrials.gov 标识号 NCT01227824 和 NCT01231516）。另一项试验称为 SAILING，对未用过整合酶抑制剂治疗的复治患者使用每日一次含 dolutegravir 方案和每日两次雷特格韦进行了比较（ClinicalTrials.gov 标识号 NCT01263015）。最后，第四项试验称为 VIKING-3，评估了对多类 HIV 药物耐药（包括对整合酶抑制剂耐药）复治患者使用每日两次 dolutegravir 对病毒载量的功效（ClinicalTrials.gov 标识号 NCT01328041）。Dolutegravir 属于一种整合酶抑制剂，通过防止病毒 DNA 整合到人类免疫细胞遗传物质内而阻断 HIV 复制。其用药不受食物影响，一天当中任何时候服用均可。ViiV Healthcare 公司还于 2012 年 12 月 17 日向 EMA 递交了该产品的 MAA。还在全球其他市场评价监管申请，包括加拿大、澳大利亚和巴西。此外，该公司还计划今年为 dolutegravir 和阿巴卡韦/拉米夫定固定剂量复方药提交监管申报。
FDA 批准 Alere DetermineHIV-1/2 Ag/Ab Combo 检查仪
FDA 批准了 Alere Determine HIV-1/2 Ag/Ab Combo 检查仪，这是诊断 HIV-1 和 HIV-2 感染的首个快速诊断试验。具体来说，该检查仪已获批同时检测人体血清、血浆、静脉或手指针刺采集全血标本内的 HIV-1 p24 抗原以及HIV-1 和 HIV-2 抗体。该产品是 FDA 首个批准的单用一次试验就能独立区分 HIV-1 p24 抗原和 HIV 抗体结果。检测 HIV-1 抗原较单用 HIV-1 抗体试验能更早检测出 HIV-1 感染。此批准允许 Alere Determine HIV 1/2 Ag/Ab Combo 以 CLIA（临床实验室改进修正案）中度复杂医疗器械进行销售；该公司目前计划在今年晚些时候或 2014 年年初完成 CLIA 豁免试验并提交资料。Alere Determine HIV-1/2 Ag/Ab Combo 检查仪由 Orgenics 公司制造，这是Alere 一家下属公司 （FDA 新闻稿；Alere 新闻稿）
Bharat Biotech 推出 Typbar-TCV 伤寒结合疫苗
Bharat Biotech 公司推出了第四代抗伤寒病结合疫苗 Typbar-TCV(TM) (Vi-TT)，现已表明其对成人及 6 月龄或更大婴儿可提供长期防护（见 2010 年 11 月 18 日《汤森路透新闻》）。9 家临床中心大概用了 1200 例健康受试者评价此产品。在一项关键性 III 期研究中，Typbar-TCV 使 98% 的 6 – 24 月龄婴儿、99% 的 2 – 15 岁儿童及 92% 的 15 –45 岁年龄组血清转阴。该疫苗对所有受试年龄组都安全且可良好耐受。Bharat Biotech 公司已经开始了 Typbar-TCV 预装注射器的商业生产。该产品将向全球市场供货，如东南亚、南美、非洲、中亚及南亚地区（Bharat Biotech 新闻稿）。
Astellas 公司在美推出 Astagraf 预防肾移植后器官排斥反应
Astellas Pharma 公司下属子公司 Astellas Pharma US 已在美国推出Astagraf XL(TM)（他克莫司缓释胶囊），用于预防使用吗替麦考酚酯和皮质类固醇（用或不用巴利昔单抗）肾移植患者的器官排斥反应。一经推出，此药品即成为美国用于预防肾移植成人受者发生器官排斥反应的首个每日一次口服他克莫司制剂。该药品是在今年 7 月 19 日获 FDA 批准的（见 2013 年 7 月 22 日《汤森路透药物新闻》）。全世界已有 73 个国家/地区批准使用他克莫司缓释胶囊。以巴利昔单抗诱导，他克莫司的推荐起始剂量是 0.15 mg/kg 每日一次。无巴利昔单抗诱导，本药的术前推荐起始剂量是 0.1 mg/kg 每日一次，术后是 0.2 mg/kg 每日一次。该药现有 0.5 mg、1 mg 和 5 mg 胶囊（Astellas Pharma US 新闻稿）
SBI Biotech 报告治疗自身免疫疾病的新型抗体
SBI Biotech 公司一个科学家团队设计出一种新型单克隆抗体或抗原结合片段由此特异性结合磷脂酶 D4 (PLD 4)，据报道有望用于治疗自身免疫疾病。例如，ch11G9.6 是一种提取自鼠类单克隆抗体 11G9.6 并针对人体 PLD 4 的鼠–人嵌合单克隆 IgG1κ 抗体，在表达人 PLD 4 的 CHO 细胞中诱导出强烈的抗体依赖细胞介导细胞毒性(50%)。此外，治疗完全耗竭了人体 PLD 4 阳性外周树突细胞，后者可对人体外周血单克隆抗体细胞中 CpG2216 刺激干扰素α 的产生造成强效抑制 (WO 2013115410)。
很及时啊
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