基于结构抗流感药物设计最近进展
本帖最后由 dejunchem 于 2013-8-22 20:02 编辑Recent progress in structure-based anti-influenza drug design
Drug Discovery Today Volume 17, Issues 19–20, October 2012, Pages 1111–1120
Seasonal and pandemic influenza have caused high morbidity and mortality worldwide. Recent emergence of influenza A H5N1 and H1N1 strains has heightened concern, especially as a result of their drug resistance. The life cycle of influenza viruses has been well studied and nearly all the viral proteins are becoming potential therapeutic targets. In this review, we present an overview of recent progress in structure-based anti-influenza drug design, paying close attention to the increasing role of computation and strategies for overcoming drug resistance.
季节性和流行性流感造成世界范围高发病率和死亡率. 最近出现的流感AH5N1和H1N1株高度关注，特别是由于其耐药性.流感病毒的生命周期已经得到很好的研究和接近所有病毒蛋白正成为潜在的治疗靶点。在这篇综述中，我们探讨基于结构抗流感药物设计最近进展的纵观，密切关注为克服耐药计算和策略日益重要的作用
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S135964461200195X。
本帖最后由 dejunchem 于 2013-8-22 20:10 编辑
Introduction
季节性和流行性流感代表对公众卫生主要威胁之一。世界范围年度流感流行导致250 000–500 000死亡。过去的世纪期间，1918西班牙流感，1957亚洲流感和1968香港流感大流行致百万死亡。更-最近几年曾见香港1997H5N1病毒的出现，或‘禽流感’，已知其高致死率(虽然在人中低传播)，和2009墨西哥H1N1 病毒，或‘猪流感’，至少16000死亡。这些两种病毒被强调关注，尤其是因携带耐药突变。
流感病毒是负义单链RNA病毒，属于正粘病毒科家族。根据其核蛋白和基质蛋白中抗原性不同，病毒被分类为三型：A，B和C。流感A是流行流感的大多数病例主要病原体，因此已吸引最大关注。流感A基因组由8个RNA片段组成，其中5个编码一个蛋白每个和其他三个编码各对两个蛋白。蛋白(表1)是：血凝素(HA)，神经氨酸酶(NA)，基质蛋白1(M1)，M2质子通道，核蛋白(NP)，非结构蛋白1(NS1)，核输出蛋白(NEP；原名NS2)，聚合酶酸蛋白(PA)，聚合酶碱蛋白(PB1和PB2)和一种被名为PB1-F2蛋白，从PB1基因的第二阅读框(+1)表达。PB1，PB2和PA形成RNA聚合酶。表面糖蛋白HA和NA提供有不同的抗原性质病毒。流感A病毒进一步按照HA和NA亚型组织。已鉴定16种HA亚型(H1–H16)和9种NA亚型(N1–N9)。上面指出的1997禽流感的亚型和2009猪流感病毒。最近季节性流感流行主要由H3N2和H1N1亚型(随着流感B病毒)。
疫苗和药物是为斗争流感感染两个战略。对于一个迅速播散流感大流行接种疫苗不是一个现实计划，因为疫苗生产需要实质上长时间。抗病毒药物提供控制流感感染另外的选择。迄今为止，FDA已批准四个抗病毒药物，包括2个NA抑制剂，奥司他韦(Tamiflu®)和扎那米韦(Relenza®)，和2个M2通道阻断剂，金刚烷胺(Symmetrel®)和金刚乙胺(Flumadine®)。耐药病毒突变的迅速出现已限制NA抑制剂的使用和使M2阻断剂无效。紧迫要求发展新颖抗流感药。
流感病毒的生命周期已经得到很好的研究和接近所有病毒蛋白正在成为潜在治疗靶点。在此，我们提出在基于结构抗流感药物设计最近进展的纵观，紧密注意计算和为可用于克服耐药战略越来越增长的作用。
本帖最后由 dejunchem 于 2013-8-22 20:22 编辑
血凝素
病毒颗粒表面糖蛋白HA附着至宿主表面唾液酸受体上病毒进入和促进通过膜融合病毒核糖核蛋白复合物的释放。HA是一个三聚体，常被分为一个头区和一个干区(图1a)；每条链被合成作为前体多肽和然后裂解为两片段，HA1(328氨基酸)和HA2(221氨基酸)，被二硫键连接。HA的16亚型被按系统发育被分为两组：组1，由H1，H2，H5，H6，H8，H9，H11， H12，H13，H16 亚型组成；和组2，由H3，H4，H7，H10， H14， H15 亚型组成。
HA在病毒生命周期的两种作用都被靶向为治疗性设计(图1a)。受体结合位点是在头区，每个单体内HA1的三个结构元素，包括190-螺旋(残基188–194)，130-环(残基134–138)和220-环(残基221–228)。Nandi对一个H5-亚型HA对ZINC数据库(http://zinc.docking.org/)的虚拟筛选，根据和配体–受体氢-键对接，确定化合物1和2(图1b)为潜在先导分子。
发现小分子例如叔丁基氢醌(TBHQ；图1b)结合至HA抑制膜融合。最近结构测定确定组-2HA中TBHQ结合位点是位于干区的融合前三聚体结膜。在一个单体衬里这个位点的残基包括HA1的L29和HA2的L98和A101，和在一个邻近单体为HA2的L55和L99。显然，TBHQ结合稳定化融合前三聚体结构和防止对膜融合所需的pH-诱发HA1构象变化。在组-1HAs中这个结合位点被阻断，但靶向组-1 HAs的融合抑制剂似乎结合在三聚体界面邻近位点。根据对这些早期配体相似性，Tang等筛选Roche公司收集的~1百万化合物。发现化合物3(图1b)是对H1-亚型HAs的一个强和选择性抑制剂。
季节性疫苗引发中和抗体识别HA的高度可变的头区表面上抗原表位；因每年希望在即将到来的流感季节中流行病毒株匹配疫苗组分是变化的。最近，已经发现识别在干区高度保守位点的中和抗体.这些抗体承受病毒突变和提供广泛的中和。相同考虑导致Fleishman等计算设计蛋白结合至干区发保守表面补丁 上(图1a)。被设计的蛋白结合HA有纳米克分子浓度亲和力和抑制pH诱发HA的膜融合构象变化。通过复合物晶体结构有接近设计的结合界面进一步证实计算设计的成功。
呵呵 好贴，翻译得很好！学习ing 支持，这对我们知识面的扩展很有帮助 Dejun 兄的英语能力没的说啊 ，就算英语好翻译出来还是要很多工作量的，顶起学习中 神经氨酸酶
NA是另一个糖蛋白，一个四聚体有相对独立单体，在流感病毒表面表达。负责通过末端唾液酸从细胞膜上HA受体裂解释放子代病毒颗粒，和便于病毒在呼吸道中的流动性.按系统发育9个NA亚型也可被分为两组：组1，由N1，N4，N5和N8亚型组成；和组2，由N2，N3，N6，N7和N9亚型组成。根据N2和N9NAs的结构和与2-deoxy-2,3-didehydro-N-乙酰神经氨酸(Neu5Ac2en；图2a)，一种天然存在的NA抑制剂，作为模板，设计两个抑制剂，扎那米韦和奥司他韦(图2a)和随后被FDA批准。它们是基于-结构药物设计中最早实例和代表在基于-结构抗-流感药发现最成功的努力。随后发展其他NA抑制剂，包括帕拉米韦和A315675(图2a)以及低聚扎那米韦。
图2：神经氨酸酶(NA)及其抑制剂。(a) NA抑制剂。(b)N1(浅蓝)和N9(黄)的活性位点NAs(PDB分别进入2HU0和2C4A)。N1结构在打开的构象中有150-环，甚至与奥司他韦(碳用绿色显示)结合。N1和N9的50-环和430-环分别以暗蓝和橙色显示。显示N1侧链与奥司他韦相互作用。
最常见奥司他韦-耐药突变包括H274Y在组-1 NAs和R292K在组-2NAs。后者突变对也赋予扎那米韦部分耐药性。两者的突变位置都接近酶的活性位点(图2b)。H274Y-携带病毒和R292K-携带病毒是对A315675 敏感的，但对帕拉米韦指部分敏感。 9个亚型NAs活性位点周围的残基是十分保守的，和被FDA-批准的两个药物是对组-1和组-2酶有效，有相似那刻分子浓度IC50s。但是，在2006年对组-1NAs结构测定显示，与组-2 NAs不同，150-环(残基147–152)载脂蛋白形式采用开放构象，邻近活性位点打开一个腔(图2b)。分子动力学模拟已进一步显示150-环的构象灵活性。150-腔提供为设计N1-选择性抑制剂机会，最近通过几个计算设计研究被开拓。这些其中值得注意的是Rudrawar等的研究，他在Neu5Ac2en(化合物4，图2a)C3位处引入烯丙基和芳烯丙基取代。这些衍生物选择性抑制组-1 NAs超过组-2NAs，和对野生型NA和H274Y突变体等同强度(有微克分子浓度IC50s)。与其分子模型分析预测一致，取代的确占领A-抑制剂复合物的晶体结构中150-腔。通过延伸部分至扎那米韦的C4位，Wen等也得到一个有微克分子浓度IC50的化合物。 在蛋白数据库(PDB)可得到的众多NA结构s的优点其他计算设计研究，在所有这些研究中，包括那些根据150-环的打开构象，利用对接和计分方法筛选一个化合物数据库或一个已建立的NA抑制剂衍生物库(奥司他韦和特别是A315675)。这种方法，虽然提供需要的高通量，在准确度有足够空间。验证例如Rudrawar等研究结果。
丁丁 辛苦了：）神经氨酸酶是HIV中的一个重要靶蛋白！
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