on-target毒性和off-target毒性
Muller PY, MiltonMN. The determination and interpretation of the therapeutic indexin drug development. Nat Rev Drug Discov. 2012, 11,751-761.药物毒性分为on-target毒性和off-target毒性，单克隆抗体的选择性高，主要是on-target毒性，这种毒性可能是靶组织exaggeratedpharmacology，也可能是对非靶组织的on-targetpharmacology导致，而off-target毒性主要表现在小分子及其代谢产物中。
on-target毒性可用根据genetic和pharmacological知识预测，降低毒性的方法有：
（1）开发partialantagonists或partial agonists；
（2）增加药物组织分布的选择性；
off-target毒性可以通过结构优化而降低，同时保留on-target活性，in vitro off-targetreceptor profiling需要考虑分子本身和主要代谢产物。
最著名的off-target是心脏钾离子通道hERG，抑制hERG会导致严重的心律失常，目前regulatoryauthorities要求所有candidate drug进入临床之前，测试hERG抑制活性。
在2007年，用于治疗Parkinson’sdisease的培高利特（Pergolide）由于valvular heartdisease风险被召回，培高利特对pharmacologicaltarget（D2受体，EC50=0.2nM）的活性是off-target（5-HT2B，EC50=7.1nM）的36倍。
内皮素（endothelin，IC50=4.7nM）受体拮抗剂波生坦（Bosentan），用于治疗肺动脉高压，由于抑制胆汁酸盐输出泵（BSEP，IC50=38μM），导致药物性肝损伤（DILI），标签加黑框警告。一种合理的解释是，由于肝细胞对波生坦的uptake和accumulation，使得肝脏局部浓度过高。
http://www.nature.com/nrd/journal/v11/n10/pdf/nrd3801.pdf
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