【Nature】中国科学家精彩评论PROTAC的动物试验
2019年2月15日， 哈佛医学院魏文毅教授课题组的中国科学家Guo Jianping和Liu Jing在Nature子刊Cell Research上发文评价了Sun等人最近在 Cell Discovery上发表的 一篇论文。该论文报道了他们通过PROTAC（PROteolysis TArgeting Chimera）方法快速和可逆地消耗小动物和大动物的内源性蛋白。该策略不仅为体内蛋白质功能研究提供了强大的工具，而且还将在人类癌症治疗中发挥巨大作用。https://mmbiz.qpic.cn/mmbiz_jpg/icwRwl0DrJQZudHs0kaR17wdkXybBBpfKGY5k7SIXBcT9FrQWcyK8kwOjIu2SES1LpWKpFoKiaJ8DhwVXgyjxdhw/640?wx_fmt=jpeg在癌症治疗中，靶向肿瘤依赖的致癌蛋白是一种很有前景的策略。为此，靶向蛋白质催化活性位点的小分子已成功地被开发并批准用于临床中的癌症治疗，包括但不限于靶向激酶、DNA、组蛋白甲基转移酶和脱乙酰酶的小分子抑制剂。然而，大量的致癌蛋白，例如转录因子、染色体调节剂和小GTP酶都难以直接被靶向，因此，药学上被称为“不可摧毁”的靶标。如该图1所示，目前有三种方法可从DNA，RNA或蛋白质水平上灭活致癌基因或致病基因：CRISPR、RNAi（RNA干扰）和、PROTAC技术。https://mmbiz.qpic.cn/mmbiz_png/icwRwl0DrJQZudHs0kaR17wdkXybBBpfKV1MN4jmoj1vBTPtiaV1E8AAQuy36P4a35AO13CzYMncjTXuJ3AHw7dg/640?wx_fmt=png图1 三种减少致病蛋白策略的原理示意图1、CRISPR技术它具有修复缺陷的基因组DNA（尤其是DNA突变）以治愈这些疾病的巨大潜力。最近报道了进入临床试验的第一个CRISPR（CTX001，CRISPRTherapeutics和VertexPharmaceuticals），被欧洲和美国药监局批准用于治疗β-地中海贫血（NCT03655678）和镰状细胞（NCT03745287），但其脱靶的副作用可能会限制这种方法在人类疾病中的应用。2、RNAi技术它通过破坏引起特定致病的RNA的稳定性进行靶向治疗。第一个RNAi药物Patisiran（商品名为Onpattro，Alnylam制药公司）已于2017年发布用于治疗由遗传性转甲状腺素介导的淀粉样变性（hATTR淀粉样变性）引起的多发性神经病的3期临床达到终点。2018年8月，该药获得FDA批准上市用于针对的hATTR罕见病。然而，脱靶毒性和低效的药物递送仍然是该方法的主要限制。补充：在Onpattro获批之后，国际领先的投资银行高盛（GoldmanSachs）降低了Alnylam公司的评级，给出的理由是药物说明书中缺少心血管方面的数据。
3、PROTAC技术鉴于PROTAC技术可以克服CRISPR、RNAi和其它小分子抑制剂的不足，最近引起了制药界的重点关注。（当然，该技术也并不是没有缺点，在这篇文章中——Nature专题：蛋白降解新药将是下一个重磅炸弹——我们在评论里和热心的朋友探讨了PROTAC方法在成药性方面的不足，分迪科技搭建的PRODED（Protein Degradation Drug）蛋白降解新药开发平台一方面可以用作传统PROTACs分子的设计，另一方面还用于成药性更好的蛋白降解剂的开发。）PROTAC旨在通过劫持内源性E3泛素连接酶标记目标蛋白，然后利用蛋白酶体系统（UPS）将其（通常是致癌蛋白）降解。
与双特异性抗体一样，PROTAC充当E3泛素连接酶和目标蛋白的桥接分子。第一个基于肽设计的PROTAC被名为PROTAC-1，用于结合β-TRCP以降解甲硫氨酸氨肽酶2（MetAP2）。其它基于肽的PROTACs含有羟基肽，其结合pVHL以后靶向降解FKBP12或雄激素受体（AR）。第一代PROTAC主要依赖于肽，而最近出现了基于小分子的PROTACs，因为科学家发现了E3连接酶的特异性小分子配体，如沙利度胺及其衍生物，它们利用含有CRBN的E3泛素连接酶降解目标蛋白IKZF1/3 。各种PROTACs已被报道能有效地靶向降解人们感兴趣的蛋白，如BRD4和BTK可被PROTACs劫持到含VHL或CRBN的E3上被泛素化标记，然后被降解。第一种口服PROTACs药物（ARV-110，降解AR）最近已被FDA批准用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的I期临床试验。这些证据揭示了直接靶向降解目标蛋白方法的可行性，令人印象深刻。然而，PROTACs在动物，特别是大型动物中的系统评价和临床前研究尚未得到充分验证。最近Cell Discovery上发表了一篇论文，Sun等人系统地研究了PROTACs分子在小鼠和大型动物（如猪和恒河猴）中的效果。他们观察到PROTACs分子可以显著消耗内源性蛋白，如FKBP12和BTK。此外，为了提供临床前证据，证明PROTAC是一种潜在治疗人类疾病的强力工具，Sun等人研究了PROTACs在大型和小型动物模型中的功效，发现PROTA通过口服给药的方式可以诱导大多数器官或组织中FKBP12的降解（除脑外，可通过脑室内注射获得），单次给药效果可持续约一周。另外，他们还观察到PROTAC介导的目标蛋白降解具有对应于目标蛋白的生理功能的特定生物学后果。例如，PROTAC降解FKBP12可能会干扰小鼠和恒河猴的心脏功能，这和小鼠的Fkbp12被敲除掉后观察到的现象一致。更重要的是，这种干扰是可逆的，终止FKBP12-PROTAC给药，22天后其对心脏功能的影响消失。所有这些新的发现都表明了PROTAC方法在动物体内的有效性和可逆性。这为未来将其应用于癌症患者治疗的临床试验奠定了坚实基础。Sun等人的漂亮工作为PROTAC方法提供了一个有前途的方向。快速、可逆的功效和低成本的动物试验，对于PROTAC仍然是一个巨大的挑战。而为E3泛素连接酶和靶蛋白寻找合适的配体以降低脱靶毒性将是下一步研究的重点。
参考文献Cell Research volume 29, pages 179–180 (2019)【分迪科技 PRODED践行者】基于前期的成功实践，分迪科技构建了从药物分子设计、合成到生物测活的小分子降解蛋白先导化合物开发整体体系。
成功案例：千里姻缘一线牵：设计PROTAC治疗纤维化疾病
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