天理-小新 发表于 2015-11-2 10:13:37

分子对接构象问题

本帖最后由 天理-小新 于 2015-11-2 10:24 编辑

      在药物改造与设计中,往往会在现有药物的基础上进行结构的微调,其目的可能是避开专利,改变药物代谢性质,改变药物毒性或者是应对残基突变引起的耐药性。依据现有药物与蛋白的晶体结构,设计了系列衍生物(衍生物用chem3D构建),然后对现有药物及其衍生物进行优化(优化方法采用两种力场,分别为MMFF94和gaff),小分子和蛋白分采用ADT下的默认电荷(gasteiger)以及AM1-BCC电荷(对电荷进行考察)。采用autodock和vina进行对接,autodock生成100构象,vina生成50构象。在这些构象中,未采集到理想构象(包括药物分子在内),晶体复合物中的药物分子构象成展开状,而对接构象多成卷缩状,即使有线性构象出现(最多就一两个构象),其构象与晶体复合物中的结合模式不同(发生偏移,对接构象与蛋白之间无重要相互作用产生)。若直接从晶体复合物中提取药物小分子后,不经优化,直接对接,可得到理想结果,对接构象与晶体构象几乎完全重叠。遇到这种问题,大家都有什么样的解决方法? (注释:对接中定义活性位点的box也进行了大小考察,排除活性位点设置不当的可能)。

北京-构效 发表于 2015-11-12 10:02:29

构象搜索都是根据能量产生的,线性构象显然能量更高,不是能量优势构象。你可以看看非线性构象是否存在分子内氢键,把分子内氢键去掉。其他原因就要具体问题具体分析了。
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