药物筛选中的PAINS（假阳性化合物）
PAINS全称Pan Assay Interference Compounds ，指对大多数测试有干扰的化合物，大致可以分为两类：1)化合物在测试浓度下aggregation，化合物在溶液中形成胶体，蛋白被包裹在胶体中，底物因此无法接近酶的活性中心，这些化合物称之为aggregator，当然属于假阳性化合物。2)化合物含有化学反应活性高的基团，这些基团与蛋白共价作用，导致蛋白失去活性。PAINS特指那些可以与大多数靶点反应的化合物，这类化合物缺乏特异性，再加上它们的反应特性，基本是属于臭狗屎类(Crap)。之所以谈论这个话题，一是因为PAINS的确是个讨人厌的东西，不少文献中报道的有活性化合物其实是PAINS。最近Prof. Andrew McCammon组在J Med Chem上发表了一篇文章，他们报道的化合物分子结构中含有绕丹宁(Rhodanine)结构(见下图)，而绕丹宁是PAINS中的战斗机，大部分药物化学家避之唯恐不及，文章刚一在线，立马就受到了PracticalFragments博客的关注。大概审稿人对此也提出了意见，作者在文章加了一段类似辩解的话，大意是说他们的化合物虽然包含绕丹宁，但是日本、印度市场上的一种药物也含有绕丹宁结构，跟他们化合物还挺像。他们因此觉得倍受鼓舞。虽然他们也知晓绕丹宁的PAINS特征，不过他们认为化合物不是假阳性而是针对多个靶点的抑制剂。他们进而认为，在抗感染方面，针对多个靶点的化合物可以增加疗效，并降低药物抗性。PracticalFragments的编辑之一，Teddy博士读到此处忍不住吐槽到，到底是何方神仙审了这篇狗屎文章啊，居然还认为这一切都合理？(“All I can say after reading this is who's reviewing this crap and saying it is all right?”)。
论坛上做分子动力学模拟的老师和同学可能知道McCammon教授是世界上做蛋白质分子动力学模拟的第一人，美国科学院院士，曾师从大名鼎鼎的Martin Karplus教授。这位Teddy博士比较嫉恶如仇，他自己也觉得他“anti-academic”，也真敢喷，这胆量。也激起了我的兴趣，第一时间与大家分享。
评论基本上是一边倒，有位匿名评论挺有意思的，这位大仙说，我审过好几篇McCammon组药物设计的文章，每次我都建议拒稿，可每次文章都被接受了。
谈一下我个人对PAINS的看法，PAINS的确令人讨厌。但是也要具体问题具体分析，关键是看化合物是否有特异性，没有特异性后期开发的风险性是特别大的。药物界通常不太喜欢共价抑制剂，因为潜在的与未知蛋白的作用，导致安全性很难评估。但也不能因此就认为共价抑制剂不好。就我所知，有两到三个或者更多个激酶的共价抑制剂在三期临床，可能至少有一个共价抑制剂已经被FDA批准了。关键还是特异性，文章如果能提供一些选择性(selectivity)数据，我想会更有说服力。
同时建议老师和同学在发表文章之前，最好看一下自己的化合物中是否含有PAINS的子结构，有的话补充点选择性实验，不方便做实验的，文章中最好也讨论一下。
因为本人英文水平有限，翻译过程中难免有错。又或词不达意，一切还是以博客原文为准：http://practicalfragments.blogspot.ch/2014/06/whos-reviewing-this-crap.html
J. Med. Chem., 2010, 53(7), pp 2719–2740
Undecaprenyl Diphosphate Synthase Inhibitors:Antibacterial Drug Leads， dx.doi.org/10.1021/jm5004649| J. Med. Chem.
http://www.htspains.com 感觉fireflying先生所写所说，看了后醍醐灌顶！:loveliness: 化合物为什么会形成胶体呢？什么样子的化合物容易形成胶体 请问你做过化合物的PAINS测试吗？
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